凝聚复合物的治疗性纳米粒子及其治疗细菌的用途制造技术

一种治疗性纳米粒子包含一阳离子多肽及一多阴离子分子，其中该阳离子多肽具备抗菌活性，与该多阴离子分子形成静电作用，且该治疗性纳米粒子的直径小于50纳米。亦揭露与该治疗性纳米粒子有关的一种医药组合物、治疗方法及制备方法。制备方法。制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凝聚复合物的治疗性纳米粒子及其治疗细菌的用途

技术介绍

[0001]细菌感染症的治疗因为细菌抗药性的出现而面临重大挑战。举例而言，具碳青霉烯抗药性(Carbapenem
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resistant)的鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)及肠杆菌科(Enterobacteriaceae)菌，是严重危害人体健康的三种革兰氏阴性菌，相关叙述详见Willyard,Nature,2017,543,15。这些细菌会引发各种疾病，包括肺炎、菌血症、脑膜炎、尿道感染、皮肤感染、伤口感染，相关叙述详见Bergogne
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Berezin et al.,Clin.Microbiol.Rev.,1996,9,148
‑
165及Guzek et al., Adv.Exp.Med.Biol.,2017,955,39
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46。
[0002]碳青霉烯为治疗致命细菌感染症时经常使用的最后一线药物，因此，当此种药物的疗效逐渐衰退，便促使研究人员着手针对特定菌种研发替代抗菌药物，相关叙述详见Antachopoulos et al.,Pediatr.Infect.Dis.J.,2017,36,905
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907。在诸多替代药物当中，已有十年历史的抗菌剂的克痢霉素(colistin)受瞩目的程度与日俱增，因为其他药物抗革兰氏阴性菌的成效皆难望其项背，相关叙述详见Montero et al.,The J.Antimicrob. Chemother.,2004,54,1085
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1091。克痢霉素是一种多黏菌素药物(polymyxins)，由多价阳离子环状胜肽(polycationic cyclic peptide)混合而成，且可与细菌的细胞膜产生强大静电作用，因此具备强大的抗菌活性，相关叙述详见Colom
é
et al.,Int.J.Pharm., 1993,90,59
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71。克痢霉素被更广泛地作为抗菌剂使用于治疗多种药物抗药性的革兰氏阴性菌，然而，克痢霉素因所具有的肾毒性及神经毒性等副作用，而有危害健康之虞，相关叙述详见Falagas et al.,Expert Rev.Anti
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Infect.Ther.,2018,6,593
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600。
[0003]为提升克痢霉素的安全性，必须对其进行化学修饰及调剂。譬如克痢霉素前药及其衍生物是经由甲磺酸甲酯修饰，并以非阳离子残基取代胺基来合成。相关叙述详见 Li et al.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2003,52,987
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992；Li et al.,J.Antimicrob. Chemother.,2004,53,837
‑
840；Vaara et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,2008,52,3229
‑ꢀ
3236；Vaara et al.,J.Antimicrob.Chemother.,2013,68,636
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639；及Vaara et al.,Peptides, 2010,31,2318
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2321。虽然上述衍生物的电荷减少后可提升药物安全性，但却同时降低其抗菌力。
[0004]纳米粒子药物运输平台(如微脂体及聚合纳米粒子)被广泛开发来提升现有抗生素的疗效并减少其副作用。克痢霉素曾与许多纳米粒子平台共同调剂，包括量子点 (quantum dot)、微脂体、聚(乳酸
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甘醇酸共聚物)粒子(poly(lactic
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co
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glycolic acid)
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particles)、二氧化硅纳米粒子及聚(苯乙烯磺酸)粒子(poly(styrene sulphonate)particles)，相关叙述详见Carrillo
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Carrion et al.,Biosens.Bioelectron.,2011,26,4368
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4374；Wallaceet al.,Drug Delivery and Translational Research,2012,2,284
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292；Wallace et al.,J.Pharm. Sci.,2012,101,3347
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3359；Shah et al.,Pharm.Res.,2014,31,3379
‑
3389；Gounani et al., Int.J.Pharm.,2018,537,148
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161；Insua et al.,Eur.Polym.J.,2017,87,478
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486；及Insuaet al.,Sci.Rep.,2017,7,9396。然而在许多情况中，与纳米载体搭配的克痢霉素展现较低的抗菌活性。
[0005]据此，有必要开发新纳米载体系统来运输抗生素，以改善抗生素疗效，并提高所期望的药物安全性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个方面是一种治疗性纳米粒子，其包含一阳离子多肽及一多阴离子分子。该阳离子多肽具备抗菌活性，与该多阴离子分子形成静电作用，且该治疗性纳米粒子的直径小于50纳米。令人意外的是，该治疗性纳米粒子可提升该阳离子多肽(即克痢霉素)的疗效，并改善其药物安全性。
[0007]一般而言，该阳离子多肽是一抗生素，其选自由克痢霉素、多黏菌素B及多黏菌素M组成的一群组。在一示例性的治疗性纳米粒子中，其包含作为阳离子多肽的克痢霉素。
[0008]另一方面，该多阴离子分子可为一阴离子多肽、阴离子寡核苷酸、阴离子多核苷酸或阴离子聚有机酸。举例而言，该多阴离子分子是一质体，其大小为少于10,000个碱基对(如少于6,000个碱基对、少于500个碱基对、少于20个碱基对)。在另一实例中，该多阴离子分子可为反义寡核苷酸。此外，该多阴离子分子亦可为包含聚乙二醇(PEG)及阴离子多肽的二嵌段共聚物(diblock copolymer)。
[0009]值得一提的是，该治疗性纳米粒子可进一步包含双亲性稳定剂(amphiphilicstabilizer)。一般而言，该双亲性稳定剂为聚乙二醇脂质。聚乙二醇脂质的实例包括但不限于二硬脂酰基
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sn
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丙三醇
‑3‑
磷基乙醇胺
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聚乙二醇(distearoyl
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sn
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glycero
‑3‑ꢀ
phosphoethanolamine
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polyethyleneglycol,DSPE
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PEG)、DSPE
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PEG...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗性纳米粒子，包含：一阳离子多肽，及一多阴离子分子，其中该阳离子多肽具备抗菌活性，与该多阴离子分子形成静电作用，且该治疗性纳米粒子的直径小于50纳米。2.如权利要求1所述的治疗性纳米粒子，其中所述阳离子多肽是一抗生素，该抗生素选自由克痢霉素、多黏菌素B及多黏菌素M组成的群组。3.如权利要求2所述的治疗性纳米粒子，其中所述阳离子多肽是克痢霉素。4.如权利要求1所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是一阴离子多肽、阴离子寡核苷酸、阴离子多核苷酸或阴离子聚有机酸。5.如权利要求4所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是一质体，其大小为少于10,000个碱基对。6.如权利要求4所述的治疗性纳米粒子，进一步包含一双亲性稳定剂。7.如权利要求6所述的治疗性纳米粒子，其中所述双亲性稳定剂是一聚乙二醇(PEG)脂质。8.如权利要求7所述的治疗性纳米粒子，其中所述双亲性稳定剂是二硬脂酰基
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sn
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丙三醇
‑3‑
磷基乙醇胺
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聚乙二醇(DSPE
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PEG)、DSPE
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PEG
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马来亚酰胺、DSPE
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PEG
‑
生物素、甲氧基PEG
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胆固醇(mPEG
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Cholesterol)或胆固醇
‑
PEG
‑
胺。9.如权利要求6所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是由麸胺酸或天门冬胺酸组成的一多胺酸。10.如权利要求6所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是一单股或双股脱氧核醣核酸、核醣核酸或锁核酸。11.如权利要求10所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是一大小为20mer的双股DNA。12.如权利要求10所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是一反义寡核苷酸。13.如权利要求1所述的治疗性纳米粒子，其中所述多阴离子分子是包含一聚乙二醇及一阴离子多肽的一二嵌段共聚物。14.如权利要求13所述的治疗性纳米粒子，其中所述阴离子多肽是由麸胺酸或天门冬胺酸组成的一多胺酸。15.如权利要求1项所述的治疗性纳米粒子，其中所述阳离子多肽及多阴离子分子的阳离子与阴离子电荷比为1:4至7:1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡哲铭，刘玉涵，陈德礼，
申请(专利权)人：刘扶东，
类型：发明
国别省市：