制备WEE1抑制剂化合物的方法技术

本发明专利技术提供了用于制备式(1A)的WEE1抑制剂的方法，该WEE1抑制剂可用于治疗以细胞过度增生为特征的病症，诸如癌症。在一些实施方案中，提供了制备如本文所定义的式(3)、(5)和(6)的中间体化合物的方法。的中间体化合物的方法。的中间体化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备WEE1抑制剂化合物的方法
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]在与本申请一起提交的申请数据表中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57下并入，包括2020年6月11日提交的美国临时申请63/037,766。

技术介绍


[0003]本申请涉及制备WEE1抑制剂化合物的方法，该抑制剂用于治疗以细胞过度增生为特征的病症，诸如癌症。
[0004]
技术介绍

[0005]WEE1激酶在有丝分裂进入之前，在用于DNA修复的G2
‑
M细胞周期检查点停滞中起作用。正常细胞在G1停滞期间修复受损的DNA。癌细胞通常具有缺陷的G1
‑
S检查点，并且依赖于用于DNA修复的功能性G2
‑
M检查点。在各类癌症中，WEE1均被过表达。
[0006]公开号为WO 2019/173082的PCT专利公开了多种WEE1抑制剂及其制备方法，包括如图1所示的用于制备以下外消旋化合物(1)的合成路线：
[0007][0008]公开号为WO 2019/173082的PCT专利还公开了通过如图1中所示的超临界流体色谱法(SFC)拆分外消旋化合物(1)，以形成以下对映体(1A)和(1B)：
[0009][0010]在公开号为WO 2019/173082的PCT专利中所述的制备此类对映体(1A)和(1B)的方法代表了本领域的实质性进步。然而，实践已证明该方法难以扩展应用，并且总收率较低，其至少部分原因在于该方法存在多个反应步骤以及使用SFC色谱法来分离对映体。例如，用于制备化合物(1)的外消旋起始化合物(1
‑
1)难以从市售来源获得。公开号为WO 2019/
173082的PCT专利中描述了其是通过如图2所示的多步骤反应方案以低总收率进行制备。其他困难在于手性产物难以成为理想的高度对映纯。因此，本领域中，对映体(1A)和(1B)的制备仍需要改进。

技术实现思路

[0011]目前，制备式(1A)的WEE1抑制剂的方法已得到诸多改进。与公开号为WO 2019/173082的PCT专利中所述的方法相比，这些改进对于拓展应用和制造而言更为实用。
[0012]一个实施方案提供了式(3)的化合物，其可用于制备式(1A)的WEE1抑制剂，例如图4A和图4B所示。
[0013]另一个实施方案提供了制备式(3)的化合物的方法，包括：使式(3
‑
1)的化合物与式(3
‑
2)的化合物在有效形成式(3)的化合物的乌尔曼偶联反应条件下进行反应，例如图3A和/或图3B所示。在各种实施方案中，式(3
‑
1)中的变量X为Cl、Br或I。
[0014]另一个实施方案提供了制备式(1A)的化合物的方法，包括：在有效形成氧化中间体的反应条件下氧化式(3)的化合物；以及使该氧化中间体与式(4
‑
1)的胺化合物在有效形成式(1A)的化合物的反应条件下进行反应，例如图4A和/或图4B所示。
[0015]另一个实施方案提供了制备式(5)的化合物的方法，包括：使式(5
‑
1)的化合物与乙酸酐在有效形成式(5
‑
2)的乙酰基中间体的反应条件下进行反应；以及使式(5
‑
2)的乙酰基中间体与氢氧化物碱在有效形成式(5)的化合物的反应条件下进行反应，例如图5A和图5B所示。在各种实施方案中，式(5
‑
1)、(5
‑
2)和(5)中的变量X为Cl、Br或I。
[0016]另一个实施方案提供了制备式(6)的化合物的方法，包括：使式(5)的化合物与氧化剂在有效形成式(6)的化合物的氧化反应条件下进行反应，例如图6A和6B所示。在各种实施方案中，式(5)和(6)中的变量X为Cl、Br或I。
[0017]以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。
附图说明
[0018]图1示出了现有技术中利用式(1
‑
1)的化合物作为起始材料制备式(1A)和式(1B)的化合物的方法。
[0019]图2示出了现有技术中制备式(1
‑
1)的化合物的方法。
[0020]图3A示出了制备式(3)的化合物的方法的实施方案。
[0021]图3B示出了制备式(3)的化合物的方法的实施方案。
[0022]图4A示出了制备式(1A)的化合物的方法的实施方案。
[0023]图4B示出了制备式(1A)的化合物的方法的实施方案。
[0024]图5A示出了制备式(5)的化合物的方法的实施方案。
[0025]图5B示出了制备式(5)的化合物的方法的实施方案。
[0026]图6A示出了制备式(6)的化合物的方法的实施方案。
[0027]图6B示出了制备式(6)的化合物的方法的实施方案。
[0028]图7A示出了制备式(7)的化合物的方法的实施方案，式(7)的化合物为其中变量X为Cl的式(6)的化合物的一个实施方案。
[0029]图7B示出了制备式(7)的化合物的方法的实施方案。式(7
‑
7)的化合物为其中变量
X为Cl的式(5)的化合物的一个实施方案。
[0030]图8A示出了利用式(7)的化合物作为起始材料制备式(1A)的化合物的方法的实施方案。
[0031]图8B示出了利用式(7)的化合物作为起始材料制备式(1A)的化合物的方法的实施方案。
[0032]图9提供了化合物3的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0033]图10提供了化合物3的代表性DSC热谱曲线图。
[0034]图11提供了化合物3的代表性TGA热谱曲线图。
具体实施方式
[0035]一个实施方案提供了下式(3)的化合物：
[0036][0037]如图4A和图4B所示，式(3)的化合物为可用于制备式(1A)的WEE1抑制剂的对映体。在各种实施方案中，式(3)的化合物为高度对映纯，如至少为约85％、90％、95％或97％的对映体过量(ee)值所示。
[0038]式(3)的化合物可以各种方式进行制备。例如，一个实施方案提供了制备式(3)的化合物的方法，包括：使下式(3
‑
1)的化合物与下式(3
‑
2)的化合物在有效形成式(3)的化合物的乌尔曼偶联反应条件下进行反应。
[0039][0040]在各种实施方案中，式(3
‑
1)中的变量X为Cl、Br或I。例如，在一个实施方案中，式(3
‑
1)中的变量X为Cl。本领域技术人员认识到，在本文中，术语“乌尔曼偶联反应条件”指铜介导的酰胺化反应，其在式(3
‑
1)的化合物的吡啶基环和式(3
‑
2)的化合物的仲胺之间形成碳
‑
氮(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式(3)的化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其对映体过量(ee)值为至少85％。3.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少90％。4.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少95％。5.根据权利要求1所述的化合物，其ee值为至少97％。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，式(3)为结晶固体。7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述结晶固体通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰进行表征，其中，所述一个或多个峰选自约8.6度2θ
±
0.2度2θ、约11.5度2θ
±
0.2度2θ、约17.3度2θ
±
0.2度2θ和约23.2度2θ
±
0.2度2θ。8.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：使下式(3
‑
1)的化合物与下式(3
‑
2)的化合物在有效形成所述式(3)的化合物的乌尔曼偶联反应条件下进行反应：其中，X为Cl、Br或I。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：在存在有效量的极性非质子溶剂、螯合配体、CuI、NaI和无机碱的情况下，使所述式(3
‑
1)的化合物和所述式(3
‑
2)的化合物一同进行反应。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述螯合配体包括反式
‑
N,N
‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺、N,N
‑
二甲基
‑
1,2
‑
乙二胺、2,2'
‑
联吡啶、N,N'
‑
二苄基
‑
1,2
‑
乙二胺、反式
‑
1,2
‑
环己二胺，或它们的组合。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述螯合配体包括反式
‑
N,N
‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺。12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂包括二氧杂环己烷、苯甲醚、1,2
‑
二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)、二甲基乙酰胺、1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
酮，或其混合物。13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，所述极性非质子溶剂包括苯甲醚。14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中，所述无机碱包括K2CO3、K3PO4、
Cs2CO3、Na2CO3，或它们的组合。15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其中，所述无机碱包括K2CO3。16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：处于4小时至36小时的范围内的反应时间。17.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中，所述乌尔曼偶联反应条件包括：处于约70℃至约150℃的范围内的反应温度。18.一种制备下式(1A)的化合物的方法，包括：在有效形成氧化中间体的反应条件下氧化根据权利要求1至5中任一项所述的式(3)的化合物；以及使所述氧化中间体与下式(4
‑
1)的胺化合物在有效形成所述式(1A)的化合物的反应条件下进行反应：19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：通过与有效量的选自过硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、H2O2、Na2WO4、NaOCl、氰尿酸、NaIO4、RuCl3、O2或它们的组合的氧化剂反应来氧化所述式(3)的化合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化剂为过硫酸氢钾、MCPBA或它们的组合。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：在存在有效量的有机溶剂的情况下，氧化所述式(3)的化合物。22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：处于约
–
25℃至约25℃的范围内的反应温度。23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述氧化中间体的反应条件包括：处于30分钟至48小时的范围内的反应时间。24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(1A)的化合物的反应条件包括：处于约0℃至约50℃的范围内的反应温度。25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中，所述有效形成所述式(1A)的化合物的反应条件包括：处于4小时至36小时的范围内的反应时间。26.根据权利要求18至25中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄琴华，查德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：