单一疗法和组合疗法制造技术

本文公开了用于治疗疾病或病症(诸如癌症)的化合物和化合物组合。症)的化合物和化合物组合。症)的化合物和化合物组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单一疗法和组合疗法
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年5月15日提交的美国临时申请号63/025,490、2020年6月18日提交的美国临时申请号63/040,832、2020年10月8日提交的美国临时申请号63/089,419、2021年3月12日提交的美国临时申请号63/160,325和2021年3月16日提交的美国临时申请号63/161,828。


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。

技术介绍

[0004]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。

技术实现思路

[0005]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
[0006]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
[0007]在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
[0008]图1提供了化学治疗剂的示例。
[0009]图2提供了PARP抑制剂的示例。
[0010]图3提供了PD
‑
1抑制剂的示例。
[0011]图4提供了PD
‑
L1抑制剂的示例。
[0012]图5提供了化合物(A)的示例。
[0013]图6示出了化合物(1A)在有或无他拉唑帕尼(Talazoparib)的情况下在TOV112D细胞系中的研究结果。
[0014]图7示出了化合物(1A)在有或无尼拉帕尼(Niraparib)的情况下在MDA
‑
MB
‑
436细胞系中的研究结果。
[0015]图8示出了化合物(1A)在有或无卡铂(carboplatin)的情况下在TOV21G异种移植模型中的研究结果。
[0016]图9示出了化合物(1A)在有或无吉西他滨(gemcitabine)的情况下在SJSA
‑
1异种移植模型中的研究结果。
[0017]图10示出了化合物(1A)在有或无他拉唑帕尼的情况下在OVCAR3异种移植模型中的研究结果。
[0018]图11
‑
图12示出了化合物(1A)在有或无抗PD
‑
1的情况下在MC38同基因肿瘤模型中的研究结果。
[0019]图13示出了化合物(1A)在A427 NSCLC异种移植模型中作为单一药剂的功效研究的结果。
[0020]图14示出了化合物(1A)在H1755 NSCLC肿瘤模型中作为单一药剂的功效研究的结果。
[0021]图15示出了化合物(1A)在SKUT
‑
1子宫平滑肌肉瘤肿瘤模型中作为单一药剂的功效研究的结果。
[0022]图16示出了化合物(1A)在OVCAR3卵巢肿瘤模型中作为单一药剂的功效研究的结果。
[0023]图17示出了化合物(1A)在MDA
‑
MB
‑
468TNBC(三阴性乳腺癌)肿瘤模型中作为单一药剂的功效研究的结果。
[0024]图18示出了化合物(1A)和尼拉帕尼作在x2 MDA
‑
MB
‑
468TNBC(三阴性乳腺癌)肿瘤模型中为单一药剂或组合的功效研究的结果。
[0025]图19示出了化合物(1A)和辐射在Fadu头颈部肿瘤模型中作为单一药剂或组合的功效研究的结果。
[0026]图20示出了化合物(1A)与羟基脲(HU)组合针对UWB1.289细胞的细胞生长的抑制；数据用相对光单位(RLU)表示。
[0027]图21示出了化合物(1A)与羟基脲(HU)组合针对UWB1.289细胞的细胞生长的抑制。数据表示为每个羟基脲浓度归一化的相对光单位(RLU)，以显示有化合物(1A)和HU的组合的协同作用。
[0028]图22示出了化合物(1A)与羟基脲(HU)组合针对OVCAR3细胞的细胞生长的抑制；数据用相对光单位(RLU)表示。
[0029]图23示出了化合物(1A)与羟基脲(HU)组合针对OVCAR3细胞的细胞生长的抑制。数据表示为每个羟基脲浓度归一化的相对光单位(RLU)，以显示有化合物(1A)和HU的组合的协同作用。
[0030]图24说明化合物(1A)和吉西他滨在KMS
‑
12
‑
BM细胞系中的组合。
[0031]图25说明化合物(1A)和吉西他滨在OPM
‑
2细胞系中的组合。
[0032]图26说明化合物(1A)和吉西他滨在MOLP
‑
8细胞系中的组合。
[0033]图27示出了化合物(1A)和曲阿平(Triapine)在A427细胞生长研究中作为单一药剂和组合的次优剂量的结果。
[0034]图28示出了化合物(1A)与阿霉素(Doxorubicin)组合在OVCAR3卵巢肿瘤模型中的功效研究的结果。
具体实施方式
[0035]定义
[0036]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0037]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团(诸如1、2或3个基团)取代，该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；环A选自由以下项组成的组：取代或未取代的苯基和取代或未取代的5
‑
6元单环杂芳基；环B选自由以下项组成的组：取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基和取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；R2选自由以下项组成的组：m为0、1、2或3；R3选自由以下项组成的组：卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；X选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4
‑
6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1‑
C6烷基)、取代或未取代的
‑
NH
‑
(CH2)1‑6‑
胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C6环烷氧基、取代或未取代的(C1‑
C6烷基)酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、取代或未取代的N
‑
酰氨基、取代或未取代的C
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
氨基甲酰基和取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基；Y为CH或N；Y1为CR
4A
或N；Y2为CR
4B
或N；环C选自由以下项组成的组：取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5
‑
10元单环杂芳基、取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基、取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基和取代或未取代的7
‑
10元双环杂环基；R
4A
和R
4B
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和未取代的C1‑4烷基；并且R5为取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；并且所述一种或多种化合物(B)选自由以下项组成的组：PARP抑制剂、PD1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂和化学治疗剂，或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述PARP抑制剂选自由以下项组成的组：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑
帕尼、维利帕尼、帕米帕尼(BGB
‑
290)、伊尼帕尼(BSI 201)、E7016(Esai)和CEP
‑
9722，以及前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述PD1抑制剂选自由以下项组成的组：纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、ABBV
‑
181、洛达利单抗、赛帕利单抗、特瑞普利单抗(Tuoyi)、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗(Tyvyt)、GB226、AK105、HLX
‑
10、AK103、BAT
‑
1306、GSL
‑
010、CS1003、LZM009和SCT
‑
I10A，以及前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述PD
‑
L1抑制剂选自由以下项组成的组：阿特珠单抗、阿维单抗、度伐鲁单抗、KN035、CS1001、SHR
‑
1316、TQB2450、BGB
‑
A333、KL
‑
A167、KN046、MSB2311和HLX
‑
20，以及前述中任一者的药学上可接受的盐；并且其中所述化学治疗剂选自由以下项组成的组：卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、聚乙二醇化脂质体阿霉素、阿霉素、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5
‑
FU)、伊立替康、拓扑替康、替莫唑胺、曲阿平、5
‑
氮杂胞苷、卡培他滨、AraC
‑
FdUMP[10](CF
‑
10)、克拉屈滨、地西他滨、羟基脲和奥沙利铂，以及前述中任一者的药学上可接受的盐。2.有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐与辐射组合用于治疗疾病或病症的用途，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；环A选自由以下项组成的组：取代或未取代的苯基和取代或未取代的5
‑
6元单环杂芳基；环B选自由以下项组成的组：取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基和取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；R2选自由以下项组成的组：m为0、1、2或3；R3选自由以下项组成的组：卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；X选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4
‑
6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1‑
C6烷基)、取代或未取代的
‑
NH
‑
(CH2)1‑6‑
胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C6环烷氧基、取代或未取代的(C1‑
C6烷基)酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、取代或未取代的N
‑
酰氨基、取
代或未取代的C
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
氨基甲酰基和取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾哈迈德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：