用于治疗线粒体功能障碍、癌症和纤维化的作为USP30抑制剂的1-(5-(2-氰基吡啶-4-基)噁唑-2-羰基)-4-甲基六氢吡咯并[3,4-B]吡咯-5(1H)-甲腈制造技术

本发明专利技术涉及具有作为去泛素化酶USP30的抑制剂的活性的六氢吡咯并[3,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗线粒体功能障碍、癌症和纤维化的作为USP30抑制剂的1
‑
(5
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)噁唑
‑2‑
羰基)
‑4‑
甲基六氢吡咯并[3,4
‑
B]吡咯
‑
5(1H)
‑
甲腈
专利

[0001]本专利技术涉及具有作为去泛素化酶泛素C
‑
端水解酶30(也称作泛素特异性肽酶30(USP30))的抑制剂活性的六氢吡咯并[3,4
‑
b]吡咯
‑
5(1H)
‑
甲腈类、其用途、其制备方法和含有所述抑制剂的组合物。该抑制剂在多种治疗领域(包括涉及线粒体功能障碍的病症、癌症和纤维化)中具有效用。
[0002]以下引用或依赖的所有文件明确地通过引用并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素共价结合靶蛋白或通过去泛素化酶(DUB)从靶蛋白切割，其中在人细胞中存在大约100种DUB，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于其共同的Cys和His盒，该盒含有对于其DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程已经被牵涉到许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统已经被牵涉到许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS障碍和肿瘤发生。
[0005]泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂变事件经由许多关键因子(诸如线粒体融合蛋白(mitofusin))的泛素化受到翻译后调控的调节。在人类中，USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白(Nakamura等人，2008,Mol Biol 19:1903
‑
11)。它是具有线粒体寻址信号(mitochondrial addressing signal)的唯一去泛素化酶，并且已经被证实使许多线粒体蛋白去泛素化。已经证实，USP30抵抗parkin介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救parkin介导的线粒体自噬中的缺陷(Bingol等人，2015,Nature 510:370
‑
5；Gersch等人，2017,Nat Struct Mol Biol 24(11):920
‑
930；Cunningham等人，2015,Nat Cell Biol 17(2):160
‑
169)。USP30失活也可以增加线粒体蛋白输入，可能通过TOM蛋白的泛素化(Jacoupy等人，2019,Sci Rep 9(1):11829)。USP30的一小部分已定位于过氧化物酶体，所述过氧化物酶体通过线粒体和ER囊泡的融合产生，其中USP30可能拮抗Pex2/过氧化物酶体自噬(pexophagy)途径(Riccio等人，2019,J Cell Biol 218(3):798
‑
807)。E3Ub连接酶March5和去泛素酶USP30与移位酶结合并调节线粒体输入，而March5抵抗线粒体输入并指导底物的降解，USP30去泛素化底物以促进其输入(Phu等人，2020,Molecular Cell 77,1107
‑
1123)。
[0006]线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，但是也可以被定义为活性氧物质(ROS)产生的调节。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中有作用。
[0007]例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会)，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。作为PD基础的确切机制尚不清楚；但是，线粒体功能障碍逐渐被认
为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病以及毒素诱导的帕金森症的特征。Parkin是已经被牵涉到早发型PD的许多蛋白之一。虽然大多数PD病例与α
‑
突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病病例与特定的遗传缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶parkin中。Parkin和蛋白激酶PTEN诱导的假定激酶1(PINK1)协同使受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化，从而导致线粒体自噬。线粒体自噬的失调导致氧化性应激增加，这已经被描述为PD的特征。因此，USP30的抑制可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有导致活性降低的parkin突变的PD患者可以通过USP30的抑制得到治疗性代偿。
[0008]已经报道，USP30的耗竭会增强线粒体的线粒体自噬清除率，并且还增强parkin诱导的细胞死亡。还已经证实USP30调节BAX/BAK依赖性的细胞凋亡，与parkin过表达无关。USP30的耗竭使癌细胞对BH
‑
3模拟物诸如ABT
‑
737敏感，而不需要parkin过表达。因此，已经证明了USP30的抗细胞凋亡作用，且因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
[0009]在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤以后，泛素
‑
蛋白酶体系统作为癌症治疗靶标已经受到关注。用硼替佐米的延长治疗受限于其相关毒性和耐药性。但是，预期靶向蛋白酶体的泛素
‑
蛋白酶体途径上游的特定方面(例如，DUB)的治疗策略被更好地耐受(Bedford等人，2011,Nature Rev 10:29
‑
46)。
[0010]纤维化疾病(包括肾、肝和肺纤维化)是发病率和死亡率的主要原因，并且可以影响所有组织和器官系统。纤维化被视为对组织或器官的急性或慢性应激的结果，其特征在于细胞外基质沉积、血管/小管/导管/气道通畅性降低和功能受损，最终导致器官衰竭。许多纤维化病症是由生活方式或环境因素促成；但是，一部分纤维化病症可以通过遗传触发物引发或确实被视为特发性的(即没有已知原因)。某些纤维化疾病诸如特发性肺纤维化(IPF)可以用非特异性激酶抑制剂(尼达尼布)或没有充分表征的作用机理的药物(吡非尼酮)治疗。器官纤维化(诸如肾或肝纤维化)的其它治疗会减轻对器官本身的压力(例如用于肝硬化的β阻滞剂，用于慢性肾脏疾病的血管紧张素受体阻滞剂)。对生活方式因素的注意(诸如葡萄糖和饮食控制)也可以影响疾病的进程和严重程度。
[0011]线粒体功能障碍已经被牵涉到许多纤维化疾病，其中在功能障碍下游的氧化性应激是关键的致病介体，同时ATP产生减少。在临床前模型中，线粒体自噬途径的破坏(通过parkin或PINK1的突变或敲除)会加重肺纤维化和肾纤维化，并有证据表明氧化性应激增加。
[0012]Kurita等人，2017,Respiratory Research 18:114公开了促本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IB)：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其为：(3aR,4R,6aR)
‑1‑
(5
‑
(2
‑
氰基吡啶
‑4‑
基)噁唑
‑2‑
羰基)
‑4‑
甲基六氢吡咯并[3,4
‑
b]吡咯
‑
5(1H)
‑
甲腈；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药物。6.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化。7.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化。8.一种用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化的方法，所述方法包含给有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。9.根据权利要求6
‑
8所述的化合物、用途或方法，其中所述涉及线粒体功能障碍的病症选自：CNS障碍；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默氏病；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病；缺血；中风；路易体痴呆；额颞叶痴呆；多发性硬化；线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发
作综合征；母系遗传性糖尿病和耳聋；莱伯遗传性视神经病变；神经病、共济失调、视网膜色素变性
‑
母系遗传性利氏综合征；Danon病；糖尿病；糖尿病性肾病；代谢障碍；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病学疾病、精神分裂症；多种硫酸酯酶缺乏症；黏脂贮积症II；黏脂贮积症III；黏脂贮积症IV；GMl
‑
神经节苷脂贮积病；神经元蜡样质
‑
脂褐质沉积症；阿尔珀斯病；巴思综合征；β
‑
氧化缺乏症；肉碱
‑
酰基
‑
肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹综合征；CPTI缺乏症；CPTII缺乏症；戊二酸尿症II型；卡恩斯
‑
塞尔综合征；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；利氏病或综合征；利氏综合征法国
‑
加拿大变体；致死性婴儿心肌病；勒夫特病；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；肌阵挛型癫痫和破碎红纤维综合征；线粒体细胞病；线粒体隐性共济失调综合征；线粒体DNA耗竭综合征；肌神经胃肠道障碍和脑病；皮尔逊综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏症；丙酮酸羧化酶缺乏症；POLG突变；中/短链3
‑
羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；过氧化物酶体障碍；甲基丙二酸血症；甲羟戊酸激酶缺乏症；年龄依赖性的认知功能和肌肉强度下降；以及与所有神经变性和神经精神病学障碍相关的认知损害。10.根据权利要求9所述的化合物、用途或方法，其中所述神经变性疾病选...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：