The present invention relates to cyano-substituted heterocycles of formula (I), which have activity as inhibitors of deubiquitinase, especially ubiquitin C-terminal hydrolase 30 or ubiquitin-specific peptidase 30 (USP30), and are useful in various therapeutic fields including cancer and diseases involving mitochondrial dysfunction.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有USP30抑制剂活性的氰基取代的杂环本专利技术涉及一类氰基取代的杂环，其具有脱泛素化酶、尤其是泛素C-端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂活性；其用途；制备其的方法和含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于在细胞中调节蛋白质功能是重要的。泛素化和脱泛素化是酶促介导的过程，其使得泛素通过脱泛素化酶(DUBs)共价结合靶标蛋白质或者从靶标蛋白质裂解，人类细胞中存在大约95种DUBs，基于序列同源性划分为各子家族。USP家族的特征是其共有的Cys和His区，其含有对其DUB活性关键的Cys和His残基。泛素化和脱泛素化过程已牵涉于许多细胞功能的调节中，包括细胞循环进展，细胞凋亡，细胞表面受体的修饰，DNA转录和DNA修复的调节。从而，泛素系统已牵涉于许多疾病状态的发病机理中，包括炎症，病毒感染，代谢功能障碍，CNS障碍，和肿瘤生成。泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动力学细胞器，其生物起源、融合和分裂事件通过翻译后调节经由许多关键因子比如线粒体融合蛋白的泛素化来调节。虽然泛素连接酶比如parkin泛素连接酶已知使得许多线粒体蛋白质泛素化，直至最近脱泛素化酶还是难于把握。USP30是线粒体外膜中存在的517个氨基酸的蛋白质(Nakamuraetal.,MolBiol19:1903-11,2008)。它是携带线粒体寻址信号且已显示使许多线粒体蛋白质脱泛素化的唯一脱泛素化酶。已展示的是，USP30对抗parkin泛素连接酶介导的线粒体自噬并且USP30活...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 GB 1616907.0;2017.06.28 GB 1710331.81.式(I)的化合物：其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；Ra选自氢，氟，任选经取代的C1-C3烷基，和任选经取代的C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Rj连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环；Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢，任选经取代的C1-C3烷基，和一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基，或Rb与Ra连接或Re与Rf连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C1-C3烷氧基，和一个或多个螺环基团，其中Rf与Rg连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基环，或Rf与Re连接或Rg与Rj连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf或Rg都不是氟或任选经取代的C1-C3烷氧基；Rh选自氢，任选经取代的C1-C3烷基，C(O)R'，S(O)2R'，和经由C0-C3亚烷基连接体的3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R'选自任选经取代的C1-C3烷基，和3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C1-C3烷基，任选经取代的C1-C3烷氧基，3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环，和螺环基团，其中Ri与Rj连接或Rj与Rg或Ra连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；R1选自氢和任选经取代的C1-C3烷基；R2选自5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基或芳基环，和3至10元单环或双环的取代的杂环基或环烷基环；或R1和R2一起形成5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基环，或4至10元单环或双环的取代的杂环基环；其中R2或通过R1与R2一起形成的环在取代的情况下是用一个或多个可以相同或不同的-Q1(R3)n取代的，其中：n是0或1；Q1代表Q1a或Q1b；其中Q1a选自卤代，氰基，硝基，羟基，-SR4，-NR4R5，-CONR4R5，-C0-C3-亚烷基-NR4COR5，-NR4CONR5R6，-COR4，-C(O)OR4，-SO2R4，-SO2NR4R5，-NR4SO2R5，-NR4SO2NR5R6，-NR4C(O)OR5，任选经取代的-C1-C6烷基，任选经取代的C1-C6烷氧基，和任选经取代的-C2-C6烯基；Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，-OR7-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，-C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，-C0-C3-亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，-NR4CONR5-，-SO2NR4-，NR4SO2-，-NR4SO2NR5-，-NR4C(O)O-，-NR4C(O)OR7-，任选经取代的C1-C6亚烷基，和任选经取代的-C2-C6亚烯基；R3是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R4，R5和R6各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；R7是任选经取代的C1-C6亚烷基；其中R3任选用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR8，任选经取代的-C1-C6烷基，任选经取代的-C1-C6烷氧基，任选经取代的-C2-C6烯基，任选经取代的-C2-C6炔基，-Q2a-R11，-Q2a-O-Q2b-R11，-Q2a-S-Q2b-R11，-Q2a-SO-Q2b-R11，-Q2a-NR8CONR9R10，-Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，-Q2a-NR8R9，-Q2a-NR8-Q2b-R11，-Q2a-COR8，-Q2a-CO-Q2b-R11，-Q2a-NR8COR9，-Q2a-NR8CO-Q2b-R11，-Q2a-NR8C(O)OR9，-Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，-Q2a-SO2R8，-Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，-Q2a-CONR8-Q2b-R11，-Q2a-CO2R8，-Q2a-CO2-Q2b-R11，-Q2a-SO2NR8R9，-Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，-Q2a-NR8SO2R9，-Q2a-NR8SO2-Q2b-R11，-Q2a-NR8SO2NR9R10和-Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；其中Q2a和Q2b各自独立地代表共价键，任选经取代的C1-C6亚烷基或任选经取代的C2-C6亚烯基；R8，R9和R10各自独立地选自氢和任选经取代的C1-C6烷基；和R11是任选经取代的3至10元杂环基，杂芳基，芳基或环烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中：X选自O，N(Rh)，和C(Ri)(Rj)；Ra选自氢，氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；或Ra与Rb或Rj连接从而形成C3-C4环烷基环；Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢，C1-C3烷基，和一个或多个螺环基团，其中Rb与Rc连接或Rd与Re连接从而形成C3-C4环烷基，或Rb与Ra连接或Re与Rf连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，和一个或多个螺环基团，其中Rf与Rg连接从而形成C3-C4环烷基环，或Rf与Re连接或Rg与Rj连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf或Rg都不是氟或任选经取代的C1-C3烷氧基；Rh选自氢，C1-C3烷基，C(O)R'，S(O)2R'，和经由C0-C3亚烷基连接体的3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R'选自C1-C3烷基，和3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，3至6元杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环，和螺环基团，其中Ri与Rj连接或Rj与Rg或Ra连接从而形成任选经取代的C3-C4环烷基；R1选自氢和C1-C3烷基；R2选自5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基或芳基环，和3至10元单环或双环的取代的杂环基或环烷基环；或R1和R2一起形成5至10元单环或双环的任选经取代的杂芳基环，或4至10元单环或双环的取代的杂环基环；其中R2或通过R1与R2一起形成的环在取代的情况下是用一个或多个可以相同或不同的-Q1(R3)n取代的，其中：n是0或1；Q1代表Q1a或Q1b；其中Q1a选自卤代，氰基，硝基，羟基，-SR4，-NR4R5，-CONR4R5，-C0-C3-亚烷基-NR4COR5，-NR4CONR5R6，-COR4，-C(O)OR4，-SO2R4，-SO2NR4R5，-NR4SO2R5，-NR4SO2NR5R6，-NR4C(O)OR5，-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，和-C2-C6烯基；Q1b选自共价键，氧原子，硫原子，-OR7-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-C0-C3-亚烷基-C(O)NR4-C0-C3亚烷基，-C0-C3-亚烷基-NR4-C0-C3亚烷基，-C0-C3-亚烷基-NR4C(O)-C0-C3亚烷基，-NR4CONR5-，-SO2NR4-，NR4SO2-，-NR4SO2NR5-，-NR4C(O)O-，-NR4C(O)OR7-，C1-C6亚烷基，和-C2-C6亚烯基；R3是3至10-元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R4，R5和R6各自独立地选自氢和C1-C6烷基；R7是C1-C6亚烷基；其中R3任选用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR8，-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-C2-C6烯基，-C2-C6炔基，-Q2a-R11，-Q2a-O-Q2b-R11，-Q2a-S-Q2b-R11，-Q2a-SO-Q2b-R11，-Q2a-NR8CONR9R10，-Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11，-Q2a-NR8R9，-Q2a-NR8-Q2b-R11，-Q2a-COR8，-Q2a-CO-Q2b-R11，-Q2a-NR8COR9，-Q2a-NR8CO-Q2b-R11，-Q2a-NR8C(O)OR9，-Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11，-Q2a-SO2R8，-Q2a-SO2-Q2b-R11，Q2a-CONR8R9，-Q2a-CONR8-Q2b-R11，-Q2a-CO2R8，-Q2a-CO2-Q2b-R11，-Q2a-SO2NR8R9，-Q2a-SO2NR8-Q2b-R11，-Q2a-NR8SO2R9，-Q2a-NR8SO2-Q2b-R11，-Q2a-NR8SO2NR9R10和-Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11；其中Q2a和Q2b各自独立地代表共价键，C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；R8，R9和R10各自独立地选自氢和C1-C6烷基；R11是3至10元杂环基，杂芳基，芳基或环烷基；和各杂芳基或杂环基环包含1至5个、优选1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ra选自氢，氟，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；Rb，Rc，Rd和Re各自独立地选自氢和C1-C3烷基；Rf和Rg各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基；在X是O或N(Rh)的情况下，Ra、Rf或Rg都不是氟或任选经取代的C1-C3烷氧基；Rh选自氢，C1-C3烷基，C(O)R'，S(O)2R'，和苯基；R'是C1-C3烷基；和Ri和Rj各自独立地选自氢，氟，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，和苯基。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2的环选自：5或6-元单环杂芳基或9或10-元双环杂芳基环，各自包含1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；芳基，选自苯基，茚满基，四氢萘基和萘基；4、5、6或7-元单环杂环基或9或10-元双环杂环基环，各自包含1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；和4至7-元单环或8至10-元双环环烷基。5.根据权利要求4的化合物，其中R2的环选自吡啶基，噻唑基，噻二唑基，异喹啉基，苯基，异噁唑基，苯并噻唑基，嘧啶基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，吡咯烷基，吡嗪基，和噁唑基。6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中通过R1与R2一起形成的环选自：5或6-元单环杂芳基或9或10-元双环杂芳基环，各自包含1至5个、优选1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个是氮；和4至8-元单环杂环基或8至10-元双环杂环基环，各自包含1至5个、优选1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个是氮。7.根据权利要求6的化合物，其中通过R1与R2一起形成的环是二氢吡咯并吡啶基环。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2或通过R1与R2一起形成的环用1至4个、优选1个或2个各自独立选择的R3基团取代；和其中R2或通过R1与R2一起形成的环任选进一步用1至4个、优选1个或2个Q1a基团取代，所述基团各自独立选自卤代，氰基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中在R2是杂芳基或芳基环或R1和R2一起形成杂芳基环的情况下，所述环任选用1至4个、优选1个或2个Q1a基团取代，所述基团各自独立选自卤代，氰基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中各R3独立地选自任选经取代的3至10元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；和其中各杂芳基或杂环基环包含1至3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。11.根据权利要求10的化合物，其中各R3独立地选自任选经取代的苯基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，吲唑基，和吡唑并吡啶基环。12.根据权利要求10或11的化合物，其中各R3任选用1至4个基团取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，和CONR8R9；R8和R9各自独立地选自氢和C1-C3烷基；和所述烷基和烷氧基任选由一个或多个卤代取代。13.根据权利要求12的化合物，其中各R3任选用1至4个基团取代，所述取代基各自独立选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，异丙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和CONH2。14.根据权利要求1的化合物，其选自：(R)-4-氰基-N-(4-苯基吡啶-2-基)吗啉-2-甲酰胺；4-氰基-N-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)吗啉-2-甲酰胺；4-氰基-N-(3-丙氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·斯托克雷，M·I·凯珀，A·马丁，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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