具有DUB抑制剂活性的磺酰胺取代的氰基吡咯烷制造技术

本发明专利技术涉及一类式(Ia)和(Ib)磺酰胺取代的氰基吡咯烷，其具有作为脱泛素化酶尤其是泛素C‑端水解酶L1(UCHL1)和泛素C‑端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)抑制剂的活性，用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域：

Sulfonamide substituted cyanopyridine with dub inhibitor activity

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有DUB抑制剂活性的磺酰胺取代的氰基吡咯烷本专利技术涉及一类磺酰胺取代的氰基吡咯烷，其具有脱泛素化酶、尤其是、泛素C-端水解酶L1(UCHL1)和泛素C-端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)抑制剂活性，及其用途，其制备方法和含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其能够可逆地连接至蛋白质底物。蛋白质泛素化调节许多细胞功能，包括细胞循环进展，细胞凋亡，细胞表面受体修饰，DNA转录和DNA修复的调节。从而，泛素蛋白酶体系统已牵涉于许多疾病状态的发病机理中，包括炎症，病毒感染，代谢性功能障碍，CNS障碍和肿瘤生成(Clagueetal.,PhysiolRev93:1289-1315,2013)。泛素和泛素样蛋白质(Ubls)通过称为脱泛素化酶(DUBs)的异肽酶从蛋白质底物裂解。人类细胞中存在大约100种DUBs，其基于序列同源性分为各亚族：泛素C-端水解酶(UCHs)，泛素特异性蛋白酶(USPs)，卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs)，Machado-Josephin域蛋白酶(MJDs)，JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶(JAMMs)或Sentrin特异性蛋白酶(SENPs)。由UCHL1，UCHL3，UCHL5和BAP1组成的UCH家族是通过活性位点巯基起作用的半胱氨酸蛋白酶。UCHs据信优先裂解小蛋白质底物和牵涉于泛素的处理和回收中(Komanderetal.,NatRevMolCellBiol10:550-563,2009)。UCHL1是223个氨基酸的蛋白质，其表达通常局限于哺乳动物脑、周围神经系统、卵巢和睾丸中。然而，UCHL1表达已报告在包括癌症的数种病理学病症中上调。过表达UCHL1的转基因小鼠易患恶性、主要是淋巴瘤和肺肿瘤，这展示UCHL1是致癌基因(Hussainetal.,Leukemia24:1641-1655,2010)。UCHL1的致癌功能得到临床研究的进一步支持，其展示肿瘤(包括乳腺，结直肠，骨肉瘤和胰)中的UCHL1表达与患者存活负相关(Hurst-Kennedyetal.,BiochemResInt,2012,Zhengetal.,CancerLett359:36-46)。从而，UCHL1的药理学抑制会充当所述癌症的新疗法。泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动力学细胞器，其生物起源、融合和分裂事件通过翻译后调节经由许多关键因子比如线粒体融合蛋白的泛素化来调节。虽然泛素连接酶比如parkin泛素连接酶已知使得数种线粒体蛋白质泛素化，直至最近脱泛素化酶还是难于把握。USP30是517个氨基酸的蛋白质，其存在于线粒体外膜中。它是携带线粒体寻址信号且已显示使许多线粒体蛋白质脱泛素化的唯一脱泛素化酶。已展示的是，USP30对抗parkin泛素连接酶介导的线粒体自噬并且USP30活性的降低能够援救线粒体自噬中parkin泛素连接酶介导的缺陷。线粒体功能障碍能够定义为是减少的线粒体含量(线粒体自噬或线粒体生物起源)，是氧化磷酸化和线粒体活性降低，但还是反应性氧类(ROS)产生的调节。于是，线粒体功能障碍在很大数量的衰老过程和病理学状况中扮演角色，包括但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化)，癌症，糖尿病，代谢性疾病，心血管病，精神病学疾病(例如精神分裂症)，和骨关节炎。例如，帕金森病在全世界影响大约1千万人(帕金森病基金会)并且特征是黑质中的多巴胺能神经元损失。PD的精确机理是不清楚的；然而线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素并且是家族和散发病以及毒素诱导的帕金森症的特征。Parkin泛素连接酶是已牵涉早期发作型PD的数种蛋白质中的一种。虽然绝大多数PD病例与α-突触核蛋白缺陷有关，10％的帕金森症病例与特定基因缺陷有关，其中之一就是泛素E3连接酶parkin泛素连接酶中的缺陷。Parkin泛素连接酶和蛋白质激酶PTEN-诱导的推定激酶1(PINK1)合作地将受损线粒体的线粒体膜蛋白质泛素化，引起线粒体自噬。线粒体自噬失调引起增加的氧化应激，其已描述为PD的特征。因此抑制USP30可以是治疗PD的有用策略。例如，具有导致活性降低的parkin泛素连接酶突变的PD患者能通过抑制USP30得到治疗性补偿。已报告的是，USP30的耗尽增强线粒体的线粒体自噬清除以及增强parkin泛素连接酶诱导的细胞死亡。USP30也已显示调节BAX/BAK-依赖性的细胞凋亡，其独立于parkin泛素连接酶过表达。USP30的耗尽使得癌细胞对BH-3模拟物比如ABT-737敏化，而不需要parkin泛素连接酶过表达。从而，USP30的抗凋亡作用已被展示和因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤之后，泛素-蛋白酶体系统已成为有意义的癌症治疗靶标。用硼替佐米的扩展治疗受到与其有关的毒性和药物抗性的限制。然而，靶向蛋白酶体上游的泛素-蛋白酶体途径的特定方面比如DUBs的治疗策略经预测具有更佳的耐受(Bedfordetal.,NatureRev10:29-46,2011)。纤维化疾病，包括肾、肝和肺纤维化，是发病和死亡的主要原因并且能够影响全部组织和器官系统。纤维化被视为是组织或器官急性或慢性应激的结果，特征是细胞外基质沉积，血管/小管/通道/气道开通性降低和功能病损，最终引起器官衰竭。许多纤维化病况由生活方式或环境因素所促进；然而，一部分纤维化病况能够通过基因触发物引发或实际上被视为自发性的(即无已知原因)。某些纤维化疾病比如自发性肺纤维化(IPF)，能够用非特异性激酶抑制剂(nintedanib)或不具有充分表征的作用机理的药物(吡非尼酮)来治疗。用于器官纤维化比如肾或肝纤维化的其它治疗减轻器官本身的压力(例如β阻断剂用于肝硬化，血管紧张素受体阻断剂用于慢性肾病)。注意生活方式因素比如葡萄糖和膳食控制还可以影响疾病的过程和严重性。临床前模型可以用来研究潜在的新治疗剂，借助的是其建模与人类病况相符的纤维化病理(例如胶原沉积)的能力。临床前模型能够是毒素介导的(例如博来霉素用于肺和皮肤纤维化)，手术的(例如单侧输尿管梗阻模型用于急性小管间质性纤维化)，和基因的(例如糖尿病性(db/db)小鼠用于糖尿病性肾病)。例如，前文对IPF治疗指出的两种实例(nintedanib和吡非尼酮)在博来霉素肺纤维化模型中显示效力。线粒体功能障碍已牵涉于许多纤维化疾病中，具有作为关键病原介导因子的功能障碍下游的氧化应激和降低的ATP产生。在临床前模型中，线粒体自噬途径(通过parkin泛素连接酶或PINK1的突变或敲除)的破坏使得肺纤维化和肾纤维化恶化，证据是增加的氧化应激。因此需要这样的化合物，其是一种或多种DUBs比如UCHL1和USP30的抑制剂，用于治疗其中指示USP30或UCHL1的抑制的适应症。一系列氰基取代杂环的衍生物在PCT申请WO2016/046530，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，其选自(Ia)和(Ib)：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 GB 1708652.11.式(I)化合物，其选自(Ia)和(Ib)：



其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
m是0至4；
n是0或1；
各R1独立地选自卤代，氰基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2和R3选自氢，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
或在R1和NR2位于相邻的环原子上的情况下，R1与R2一起可以形成含有1至2个杂原子的5至6-元杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中至少1个是N；
L1选自共价键，(C1-C4)亚烷基，和(C2-C4)亚烯基；
L2选自共价键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚烯基，和(C0-C3)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基；
X选自O，S，SO，SO2，NR4，NR4C(O)，C(O)NR4，NR4C(O)NR5，C(O)，C(O)O，OC(O)，OC(O)O，SO2NR4，NR4SO2，和NR4SO2NR5；
R4和R5各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
基团‘A’选自3至10-元碳环和包含独立选自N、O和S的1至4个杂原子的3至10-元杂环；条件是对于式(Ia)化合物在L1是共价键的情况下，‘A’经由环C-原子连接至磺酰胺；
或A-L1-N-R3可以任选形成包含独立选自N、O和S的1至4个杂原子的3至10-元杂环，所述杂原子中至少1个是N；
基团‘B’选自3至10-元碳环和包含独立选自N、O和S的1至4个杂原子的3至10-元杂环；和
各碳环和杂环可以任选用1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，氰基，羟基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)2，C(O)NH(C1-C6)烷基，C(O)N((C1-C6)烷基)2，NHC(O)(C1-C6)烷基，N(C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基)，C(O)(C1-C6)烷基，C(O)O(C1-C6)烷基，CO2H，CONH2，SO2NH(C1-C6)烷基，和SO2N((C1-C6)烷基)2；
用于在哺乳动物中治疗其中抑制UCHL1或USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。


2.根据权利要求1的应用的化合物，其中
m是0，1或2。


3.根据权利要求1或权利要求2的应用的化合物，其中
各R1独立地选自氟，氰基，甲基，甲氧基和甲氧基甲基；
R2和R3选自氢和甲基；
或在R1和NR2位于相邻的环原子上的情况下，R1与R2一起可以形成吗啉，哌啶或吡咯烷环。


4.根据权利要求1至3中任一项的应用的化合物，其中
L1选自共价键，亚甲基，和亚乙基。


5.根据权利要求1至4中任一项的应用的化合物，其中
L2选自共价键，氧原子，亚甲基，OCH2，和NHC(O)。


6.根据权利要求1至5中任一项的应用的化合物，其中
基团‘A’选自茚满基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢萘基，苯并噻唑基，咪唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，1,2,4-三唑基，和喹啉基；
或A-L1-N-R3可以形成选自下述的环：氮杂环丁烷基，异吲哚啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢异喹啉基，和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。


7.根据权利要求1至6中任一项的应用的化合物，其中
基团‘B’选自苯基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，1,2-噻唑烷基，和噻唑基。


8.根据权利要求1至7中任一项的应用的化合物，其中
各碳环和杂环可以任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，氰基，羟基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，CF3，OCF3，和NHC(O)(C1-C6)烷基。


9.根据权利要求8的应用的化合物，其中
各碳环和杂环可以任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，氟，氰基，羟基，氧代，甲基，异丙基，甲氧基，CF3，OCF3，NHC(O)异丁基。


10.根据权利要求1的应用的化合物，其选自
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺；
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺；
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺；
(4-(苄氧基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶-2-磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(吡啶-4-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-异丙基苯磺酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯磺酰胺；
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
(3aR,6aR)-1-((4-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-腈；
rac-(4aR,7aR)-4-甲苯磺酰基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-腈；
rac-(4aR,7aS)-4-((4-甲基苄基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-腈；
N-(5-(N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯磺酰胺；
N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-磺酰胺；
3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
3-((4-苄基哌啶-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
3-((3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
(S)-3-((3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-((3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；和
3-((3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)吡咯烷-1-腈；
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。


11.在哺乳动物中治疗其中抑制UCHL1或USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。


12.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物、其互变异构体、或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中抑制UCHL1或USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。


13.根据权利要求1至10中任一项的应用的化合物、根据权利要求11的方法或根据权利要求12的用途，其中障碍或病况选自癌症，神经变性疾病，炎症，病毒感染，细菌感染，代谢性疾病，线粒体功能障碍，和纤维化；并且优选：
癌症(例如乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰癌，脑癌，黑色素瘤，骨癌或组织器官的其它癌症和血液细胞癌比如淋巴瘤和白血病，多发性骨髓瘤，结直肠癌，和非小细胞肺癌)，
帕金森病(PD)，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿舞蹈病，缺血，卒中，具有Lewy体的痴呆，和额颞性痴呆；
涉及α-突触核蛋白、parkin泛素连接酶和PINK1中突变的PD，其中parkin泛素连接酶突变的常染色体隐性青少年帕金森病(AR-JP)；
慢性阻塞性肺疾病(COPD)，炎症，病毒感染，MERS，SARS，细菌感染，TB，代谢性疾病；
多发性硬化(MS)，线粒体肌病，脑病，乳酸性酸中毒，和似卒中发...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·施托克利，M·I·肯普，A·马丁，M·D·伍德罗，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB