【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有DUB抑制剂活性的取代氰基吡咯烷本专利技术涉及一类取代的氰基吡咯烷，其具有脱泛素化酶、尤其是泛素C端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂活性；其用途；制备其的方法和含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于在细胞中调节蛋白质功能是重要的。泛素化和脱泛素化是酶促介导的过程，其使得泛素通过脱泛素化酶(DUBs)共价结合靶标蛋白质或者从靶标蛋白质裂解，人类细胞中存在大约95种DUBs，基于序列同源性划分为各子家族。USP家族的特征是其共有的Cys和His区，其含有对其DUB活性关键的Cys和His残基。泛素化和脱泛素化过程已牵涉于许多细胞功能的调节中，包括细胞循环进展，细胞凋亡，细胞表面受体的修饰，DNA转录和DNA修复的调节。从而，泛素系统已牵涉于许多疾病状态的发病机理中，包括炎症，病毒感染，代谢功能障碍，CNS障碍，和肿瘤生成。泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动力学细胞器，其生物起源、融合和分裂事件通过翻译后调节经由许多关键因子比...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，其选自(Ia)，(Ib)，和(Ic)：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 GB 1709824.5;20180306 GB 1803561.81.式(I)化合物，其选自(Ia)，(Ib)，和(Ic)：
其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
m是0至5；
n是0至5；
各R1独立地选自卤代，氰基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R1a和R1b各自独立地选自氢，卤代，氰基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2选自氢，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
或R1b与R2一起可以形成含有1至2个杂原子的5至6元杂环，所述杂原子独立选自N、O和S，其中至少一个是N；
所述杂环可以任选进一步用1至4个取代基取代，所述取代基独立选自卤代，氰基，羟基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基；
R3和R4各自独立地选自氢，氰基和(C1-C6)烷基；或R3和R4一起形成3至6元环烷基环；
R5选自氢，卤代，氰基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)2，C(O)NH(C1-C6)烷基，C(O)N((C1-C6)烷基)2，NHC(O)(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基)，C(O)(C1-C6)烷基，C(O)O(C1-C6)烷基，CO2H，CONH2，SO2NH(C1-C6)烷基，和SO2N((C1-C6)烷基)2；和
各R6独立地选自卤代，氰基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)2，C(O)NH(C1-C6)烷基，C(O)N((C1-C6)烷基)2，NHC(O)(C1-C6)烷基，N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基)，C(O)(C1-C6)烷基，C(O)O(C1-C6)烷基，CO2H，CONH2，SO2NH(C1-C6)烷基，和SO2N((C1-C6)烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是0、1或2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1选自氯，氟，甲基，乙基，和甲氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1a选自氢，氯，氟，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和甲氧基甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1b选自氢，氯，氟，氰基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，和甲氧基甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2选自氢和甲基。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1b与R2一起形成含有1至2个杂原子的5至6元杂环，所述杂原子独立选自N、O和S，其中至少一个是N；
其中所述杂环可以任选进一步用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自氟，氯，氰基，羟基，氧代，甲基，和甲氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3选自氢和甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4选自氢，氰基和甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5选自氢，氯，氟，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，和甲氧基甲基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中n是0、1或2；和各R6独立地选自氯，氟，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基甲基，CF3，和OCF3。
12.根据权利要求11的化合物，其中各R6独立地选自氯和氰基。
13.根据权利要求1的化合物，其选自：
(R)-1-(3-氰基苯基)-N-((1-氰基吡咯烷-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3-氰基苯基)-N-((1-氰基吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((1-氰基吡咯烷-3-基)甲基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-(((2R)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-(((2R,3R)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-(((2R,3S)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·斯托克利，M·I·肯普，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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