作为USP30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为USP30抑制剂的1

【技术实现步骤摘要】
作为USP30抑制剂的1
‑
氰基吡咯烷化合物
[0001]本申请是申请号为201680019213.6、申请日为2016年3月24日、专利技术名称为“作为USP30抑制剂的1
‑
氰基吡咯烷化合物”的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本专利技术涉及泛素C
‑
末端水解酶30(USP30)的抑制。本专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗牵涉线粒体功能障碍的病症和治疗癌症中的应用。

技术介绍

[0003]在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应该必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
[0004]泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通过去泛素化酶(DUBs)共价结合或从靶蛋白上裂解，其中人细胞中存在大约95个DUBs，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于其共同的Cys和His盒，该盒包含对于其DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生(Clague等人，Physiol Rev 93：1289
‑
1315，2013)。
[0005]泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂变事件经由许多关键因素例如线粒体融合蛋白的泛素化受到翻译后调控的调节。尽管已知泛素连接酶例如帕金蛋白使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然难以理解。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura等人，Mol Biol 19：1903
‑
11，2008)。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷(Bingol等人，Nature 510：370
‑
5，2014)。
[0006]线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，而且可以被定义为活性氧类(ROS)产生的调变。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中的作用包括，但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌肉硬化症)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如精神分裂症)和骨关节炎。
[0007]例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会)，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。潜在的PD的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者以及毒素诱导的帕金森综合征的特征。帕金蛋白是牵涉早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α
‑
突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病病例与特定的遗传缺陷有
关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)协同使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激增加，这被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有突变导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。
[0008]据报道，USP30耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除率，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡(Liang等人，EMBO Reports 2015 DOI：10.15252/embr.201439820)。还显示出USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK
‑
依赖性细胞凋亡。USP30耗尽使癌细胞对BH
‑
3模拟物例如ABT
‑
737敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已证明了USP30的抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
[0009]迄今为止，尚未有成功进入临床的DUB抑制剂的报道。因此，对于抑制DUBs例如USP30的化合物和药物组合物存在需求，它们用于治疗观察到DUB活性的适应证，包括，但不限于牵涉线粒体功能障碍的病症和癌症。
[0010]Lain
é
等人，Med Chem Lett.2011，2(2)，142
‑
7描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N
‑
[(3R)
‑1‑
氰基
‑3‑
吡咯烷基]‑4‑
氟
‑
苯甲酰胺。WO2001/077073描述了作为组织蛋白酶抑制剂的化合物N
‑
(1
‑
氰基
‑3‑
吡咯烷基)
‑
[1，1
′‑
联苯基]‑4‑
甲酰胺和N
‑
(1
‑
氰基
‑3‑
哌啶基)
‑
[1，1
′‑
联苯基]‑4‑
甲酰胺。WO2009/129371描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N
‑
[(3R)
‑1‑
氰基
‑3‑
吡咯烷基]‑3‑
({[(3R)
‑1‑
氰基
‑3‑
吡咯烷基]氨基}磺酰基)苯甲酰胺和N
‑
[(3R)
‑1‑
氰基
‑3‑
吡咯烷基]‑3‑
([(3R)
‑3‑
吡咯烷基氨基]磺酰基)
‑
苯甲酰胺。WO2016/021629描述了作为TrkA抑制剂的化合物1
‑
((3S，4R)
‑1‑
氰基
‑4‑
(3，4
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
(1
′
，4
‑
二甲基
‑1‑
苯基
‑
1H，1
′
H
‑
[3，4
′‑
联吡唑]‑5‑
基)脲基)脲。可以在待批权利要求中排除这些化合物。

技术实现思路

[0011]根据本专利技术的第一方面，提供式(II)的化合物
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]m是0或1；
[0015]当m是1时，Z表示
‑
C(R6)(R7)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(IIA)的化合物，其互变异构体，或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基；R1、R3、R4、R5和R8各自独立地选自氢、C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基；R9选自氢、氟、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C3烷氧基和3
‑
8元环烷基环；R
10
选自氢和C1‑6烷基；或R9与R
10
一起形成5元杂环；Y为共价键；R
12
为3
‑
14元杂芳基环，该环包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，它被一个或多个
‑
Q1‑
(R
13
)
p
取代，其中：p是0或1；当p是0时，Q1选自卤素、氰基、氧代、羟基、
‑
NR
14
R
15
、
‑
C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
NR
14
COR
15
和
‑
C1‑
C6烷基，其中所述的烷基和烷氧基任选地被氟取代；当p是1时，Q1选自共价键、
‑
NR
14
‑
、
‑
NR
14
CO
‑
、
‑
NR
14
SO2‑
、氧原子和
‑
C1‑
C3亚烷基；R
14
和R
15
各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基；R
13
选自苯基、萘基和4
‑
10元单环或双环的杂芳基环，该环包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中R
13
任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、氧代、氰基、
‑
Q2‑
R
17
、
‑
Q2‑
COR
17
、Q2‑
CONR
17
R
18
和
‑
Q2‑
CO2R
17
；Q2选自共价键和氧原子；R
17
和R
18
各自独立地选自氢、C1‑
C6烷基、环丙基、苯基和4
‑
10元单环或双环的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述的苯基、杂环基或杂芳基环可以任选地被一个或多个各自独立地选自氯和氟的取代基取代；以及其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R
10
和Q1的烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1‑
C3烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5。2.根据权利要求1的化合物，其中R
12
是5元杂芳基环，该环包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，它被一个或多个
‑
Q1‑
(R
13
)
p
取代。3.根据权利要求2的化合物，其中R
12
的环选自噻唑基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑
基。4.根据权利要求1的化合物，其中R
12
为6
‑
14元杂芳基环，该环包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，它被一个或多个
‑
Q1‑
(R
13
)
p
取代。5.根据权利要求4的化合物，其中R
12
的环选自吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基、四氢
‑
2H
‑
吡啶并[3，4
‑
b]吲哚基、苯并吗啉基和吡咯并吡啶基。6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中：当p是0时，Q1选自氟、氯、溴、氰基、氧代、甲基、丁基、CF3、甲氧基、OCF3、NMeC(O)CH(CH3)2和NHCOCH(CH3)2；当p是1时，Q1选自共价键、氧原子、
‑
O
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：