塞利尼索及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及塞利尼索及其中间体的制备方法，该方法整个合成路线较短，反应条件温和，反应过程中无恶臭气体的产生，安全性较高，且各反应类型溶剂可接受范围较广，可以选择安全性较高、且后处理简单的溶剂进行反应，有效地避免了传统路线中需要使用N,N

【技术实现步骤摘要】
塞利尼索及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及塞利尼索及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]塞利尼索(Selinexor)的结构如式I所示，其化学名为：(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
’‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙烯酰肼。
[0003][0004](Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸是制备塞利尼索(Selinexor)原料药关键中间体，其结构如中间体(I)所示：
[0005][0006]美国专利US9079865首先报道了塞利尼索(Selinexor)及其中间体(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸的制备方法如合成路线一所示。
[0007]合成路线一：
[0008][0009]上述合成路线一，以3,5
‑
双三氟甲基苯腈为原料通过加成和缩合反应得到中间体(Ⅲ)，以丙炔酸为原料通过酯化和加成反应得到中间体(Ⅳ)，中间体(Ⅲ)和中间体(Ⅳ)通过取代缩合反应得中间体(
Ⅴ
)，进步水解反应得中间体(II)，中间体(II)和吡嗪
‑2‑
肼通过酰胺化反应制备得到目标化合物塞利尼索(I)。
[0010]该合成路线工艺步骤较长，需要用到稳定性差的丙炔酸等原料，制备中间体(Ⅲ)
过程中会产生强烈刺激性臭味的硫化氢废气；制备中间体(Ⅲ)和中间(Ⅳ)用到N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂，难回收，且会产生大量废水；制备中间体(
Ⅴ
)会产生副产物反式异构体需通过柱色谱分离纯化，使用大量洗脱溶剂，且产生大量硅胶固废；制备中间体(II)总收率低且反式异构体杂质难控制。
[0011]世界专利WO2017118940公开了一种改进的塞利尼索(Selinexor)及其中间体(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸的制备方法如合成路线二所示。
[0012]合成路线二：
[0013][0014]上述合成路线二，相对于上述合成路线一，仅在溶剂选择，以及中间体(II)收率和纯度等有所改进，但是没有根本性改变合成路线，也没有公开市场难购得的中间体(Ⅲ)的制备方法，且其还增加了中间体(II)通过成二环己胺盐再用硫酸调酸纯化除副产物反式异构体的繁琐步骤，且反应过程中仍然需要使用N,N
‑
二甲基甲酰胺等溶剂，后处理难度较大，会产生大量废水，不利于工业生产应用。
[0015]世界专利WO2018129227公开了另一种改进的塞利尼索(Selinexor)及其中间体(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸的制备方法如合成路线三所示。
[0016]合成路线三：
[0017][0018]上述合成路线三，相对于上述合成路线一和合成路线二，仍没有根本性改变合成路线，仅制备中间体(Ⅲ)反应试剂有所改变，例如采用双氧水替代硫氢化钠，以及用中间体(
Ⅵ
)替代中间体(Ⅳ)。但上述合成路线中所采用的双氧水在工业生产中属于危险品，安全性较低，且反应中需要使用DMSO等溶剂，不适宜工业放大生产。
[0019]综上所述，中间体(II)(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸是制备塞利尼索(I，Selinexor)原料药关键中间体，现有合成路线仍然存在反应步骤多、原料市场难购得、工艺危险性高、“三废”多、副反应难控制及成本较高等弊端。寻求原料易得、工艺简洁、环保经济、适合工业化生产的工艺路线，有利于促进塞利尼索(I，Selinexor)原料药的经济技术发展

技术实现思路

[0020]基于此，有必要提供一种塞利尼索及其中间体的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁、环保经济，特别适合工业化生产。
[0021]一种化合物，具有以下结构：
[0022][0023]R1选自C1‑9烷基、具有3
‑
8个环原子的环烷基、具有3
‑
8个环原子的杂环基、具有5
‑
20个环原子的芳基或具有5
‑
20个环原子的杂芳基；
[0024]X为卤素。
[0025]在其中一实施例中，R1选自甲基、乙基或异丙基；X为氯或溴。
[0026]一种式(II)所示结构的中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0027][0028]提供式(II
‑
3)所示化合物；
[0029]将式(II
‑
3)所示化合物和式(II
‑
4)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
5)所示化合物；
[0030]将式(II
‑
5)所示化合物和式(II
‑
6)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
7)所示化合物；
[0031]将式(II
‑
7)所示化合物进行反应，制得式(II)所示结构的中间体；
[0032]其中，R1选自C1‑9烷基、具有3
‑
8个环原子的环烷基、具有3
‑
8个环原子的杂环基、具有5
‑
20个环原子的芳基或具有5
‑
20个环原子的杂芳基；
[0033]R2选自碱金属或碱土金属；
[0034]R3选自：C1‑9烷基、C1‑9烷氧基或羟基；且两个R3可与B一起形成取代或未取代的环状结构；
[0035]X为卤素。
[0036]在其中一实施例中，R1选自甲基、乙基或异丙基；和/或
[0037]R2选自锂、钠、钾、镁或钙；和/或
[0038]R3选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有以下结构：R1选自C1‑9烷基、具有3
‑
8个环原子的环烷基、具有3
‑
8个环原子的杂环基、具有5
‑
20个环原子的芳基或具有5
‑
20个环原子的杂芳基；优选R1选自甲基、乙基或异丙基X为卤素，优选X为氯或溴。2.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：提供式(II
‑
3)所示化合物；将式(II
‑
3)所示化合物和式(II
‑
4)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
5)所示化合物。3.式(II)所示结构的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：提供式(II
‑
3)所示化合物；将式(II
‑
3)所示化合物和式(II
‑
4)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
5)所示化合物；将式(II
‑
5)所示化合物和式(II
‑
6)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
7)所示化合物；将式(II
‑
7)所示化合物进行反应，制得式(II)所示结构的中间体；其中，R1选自C1‑9烷基、具有3
‑
8个环原子的环烷基、具有3
‑
8个环原子的杂环基、具有5
‑
20个环原子的芳基或具有5
‑
20个环原子的杂芳基；R3选自C1‑9烷基、C1‑9烷氧基或羟基；且两个R3可与B一起形成取代或未取代的环状结构；X为卤素。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R1选自甲基、乙基或异丙基；和/或
R3选自：C1‑4烷氧基或羟基；且两个R3可与B一起形成结构，R4、R5、R6、R7各自独立地为C1‑4烷基；和/或X为氯或溴。5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述提供式(II
‑
3)所示化合物包括以下步骤：将式(II
‑
1)所示化合物和式(II
‑
2)所示化合物进行反应，制得式(II
‑
3)所示化合物；R2选自碱金属或碱土金属，优选R2为锂、钠、钾、镁或钙。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将式(II
‑
1)所示化合物和式(II
‑
2)所示化合物进行反应的步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，卢彪，陈昌龙，周炳乾，张绮琳，蔡祥，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：