阿普斯特类中间体的精制方法技术

本发明专利技术涉及阿普斯特类中间体的精制方法，包括以下步骤：提供式(I)所示中间体的粗品；采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间体的精制品；其中，精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；R1、R2和R3各自独立地为C1‑

【技术实现步骤摘要】
阿普斯特类中间体的精制方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及阿普斯特类中间体的精制方法。

技术介绍

[0002]阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰 基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性 PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服 药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑 块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶 4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)， PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿 瘤坏死因子α(TNF
‑
α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑 块型银屑病。
[0003]传统的阿普斯特合成路线如下：
[0004][0005]该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普 斯特。由此可见，手性胺中间体(S)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)]‑1‑
甲磺酰基
‑2‑ꢀ
乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成 成本和手性纯度。对此，我司进行了研究，重新设计合成路线，采用以下合成 方法：
[0006][0007]该方法利用BIMAH系列催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然 后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的，避免了手性拆 分，也避免了利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，具有合成路线简洁、 反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点。
[0008]但上述方法中，化合物2制备化合物1以构建手性中心，对整个反应路线 具有决定性的作用，故化合物2的纯度要求较高。但该步骤中即使采用较高催 化效率的催化剂，产物的转化率仅有96％左右，粗品只有93％纯度，通过常规 除杂方式，并且通过大量纯化工艺，中间体化合物1残留量仍然达到2％左右， 无法满足高级中间体的“单一杂质残留0.1％以下”质量要求。

技术实现思路

[0009]基于此，有必要提供一种阿普斯特类中间体的精制方法，该精制方法所得 到的产品纯度达到99.7％以上，杂质限量均小于0.1％。
[0010]式(I)所示中间体的精制方法，包括以下步骤：
[0011]提供式(I)所示中间体的粗品；
[0012]采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间 体的精制品；
[0013]其中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；
[0014][0015]R1、R2和R3各自独立地为C1‑
16
烷基、3
‑
8元环烷基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元 杂芳基。
[0016]在其中一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
[0017]在其中一实施例中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为 1:1～10:1组成的混合溶剂。
[0018]在其中一实施例中，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为3:1～6:1；每 1g所
述式(I)所示中间体的粗品采用5
‑
10mL所述精制溶剂进行精制。
[0019]在其中一实施例中，所述精制的步骤中，采用所述精制溶剂，利用冷却析 晶的方法对式(I)所示中间体进行重结晶处理。
[0020]在其中一实施例中，所述精制的步骤包括以下步骤：
[0021]将式(I)所示中间体和精制溶剂混合，在温度为50
‑
80℃的条件下溶解；
[0022]降温至0
‑
10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥，制得式 (I)所示中间体的精制品。
[0023]在其中一实施例中，式(I)所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含量为 0.01％
‑
10％。
[0024]在其中一实施例中，式(I)所示中间体粗品中，包括至少一种以下结构的 杂质：
[0025][0026]在其中一实施例中，所述提供式(I)所示中间体包括以下步骤：
[0027][0028]提供式(II)所示结构化合物；
[0029]式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示中间 体的粗品。
[0030]在其中一实施例中，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A) 所示结构：
[0031][0032]R为高分子聚合物；
[0033]M为过度金属；
[0034]X、Y各自独立地为卤素基；
[0035]表示双磷配体；
[0036]R4为H或C1‑8烷基。
[0037]有益效果：
[0038]本申请技术人员在研究中发现：影响最终产物的纯度的主要杂质为式(II) 所示化合物和/或式(I)所示中间体的对映异构体，其与式(I)所示中间体性 质类似，故传统方法较难将二者进行分离，导致终产物的纯度无法满足需求。 基于此，本专利技术技术人员经过大量研究，发现通过采用上述精制溶剂，利用相 似相溶原理，对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，能够有效地提高式(I) 所示中间体的纯度，且本专利技术中的精制溶剂还能够在保证产物具有较高的产率 的基础上，将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。此外，上述精制方法操作简 单，无需特殊仪器设备，也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
[0039]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本发 明的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文 所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的 理解更加透彻全面。
[0040]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的 术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0041]术语
[0042]除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
[0043]术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季 碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C
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烷基”是指包 含1～16个碳原子的烷基。合适本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示中间体的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：提供式(I)所示中间体的粗品；采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间体的精制品；其中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；R1、R2和R3各自独立地为C1‑
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烷基、3
‑
8元环烷基、5
‑
10元芳基或5
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10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为1:1～10:1组成的混合溶剂。4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为3:1～6:1；每1g所述式(I)所示中间体的粗品采用5
‑
10mL所述精制溶剂进行精制。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述精制的步骤中，采用所述精制溶剂，利用冷却析晶的方法对式(I)所示中间体的粗品进行重结晶处理。6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述精制的步骤包...

【专利技术属性】
技术研发人员：李彦雄，徐亮，蒙发明，于永海，冯杰，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：