一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(2S,3R)

【技术实现步骤摘要】
一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种中间体的制备方法，尤其涉及一种氟苯尼考中间体(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，属于化合物制备


技术介绍

[0002](2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成兽药氟苯尼考和甲酚霉素的关键中间体。目前工业上制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法主要如US3733352A所述。使用原料对甲砜基苯甲醛、甘氨酸和硫酸铜在一定pH值下缩合，制备得苏式-对甲砜基苯丝氨酸铜，再酯化后拆分得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。而拆分母液则含有大量目标产物的对映体(2R,3S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。常规方法是将对映体水解、消旋化后，往其中加入甘氨酸、硫酸铜原料，反应制得苏式对甲砜基苯丝氨酸铜盐，再酯化拆分，获得低于对映体一半量的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。反应式如图1所示。
[0003]由于每次拆分都有50%的对映体溶于溶液中，需要将对映体游离消旋化后，再从中获得低于对映体一半量的目标产物(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。因此现工艺技术有如下缺点：1.收率偏低，总收率约33%；2.废水量较大，含铜废水，高盐废水较多；3.整个工艺过程复杂，操作繁琐。

技术实现思路

[0004]为了解决现有合成方法的不足，本专利技术的目的在于提供一种收率高，废水少，且制备工艺简单的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法。
[0005]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其中，该制备方法包括：将对甲砜基苯甲醛和2-卤代乙酸乙酯溶于溶剂A中，在催化剂A的作用下，-80℃至-30℃下反应5h-24h，制得(2R,3R)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，经过卤素原子被叠氮取代，钯碳催化剂催化加氢还原，制得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；或，将对甲砜基苯甲醛和2-卤代乙酸乙酯溶于溶剂B中，在催化剂B的作用下，-80℃至-30℃下反应5h-24h，制得(2S,3S)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，经过卤素原子被苯甲酰胺取代，再经环合、构型转化、水解，制得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
[0006]本专利技术的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，以对甲砜基苯甲醛和2-卤代乙酸乙酯为制备原料，反应由催化剂A催化时，制得中间体(2R,3R)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，卤原子被叠氮基取代，再催化加氢还原成氨基。路线为图2中的2-3-4-1。反应由催化剂B催化，制得中间体(2S,3S)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，卤原子被苯甲酰胺取代，再经环合、构型转化、水解制得化合物1。路线为图2中的2-5-6-7-8-1。
[0007]在本专利技术的一具体实施方式中，对甲砜基苯甲醛、2-卤代乙酸乙酯和溶剂A的摩尔比为1：0.8-2.0：30-200。
[0008]在本专利技术的一具体实施方式中，对甲砜基苯甲醛、2-卤代乙酸乙酯和溶剂B的摩尔比为1：0.8-2.0：30-200。
[0009]在本专利技术的一具体实施方式中，催化剂为含硼催化剂、有机锂试剂、有机铝试剂、有机铝锂试剂、非天然手性仲胺催化剂。
[0010]优选地，催化剂A为(-)Ipc2BOT
f
（(-)Ipc=）、(-)Ipc2BX
a
（X
a
=Cl、Br、I）、R
a
*2BOT
f
（R
a
*2=）、R
a
*2BX
a
（R
a
*2B=，X
a
=Cl、Br、I）、LDA（二异丙基氨基锂）、Et2AlCl、中的一种或几种的组合。即，所述催化剂A为(-)Ipc2BOT
f
、(-)Ipc2BX
a
、R
a
*2BOT
f
、R
a
*2BX
a
、LDA、Et2AlCl和中的一种或几种的组合，其中，(-)Ipc2为，X
a
为Cl、Br或I，R
a
*2B为。
[0011]优选地，催化剂B为(+)Ipc2BOT
f
（(+)Ipc=）、(+)Ipc2BX
b
（X=Cl、Br、I）、R
b
*2BOT
f
（R
b
*2B=）、R
b
*2BX
b
（R
b
*2B=，X
b
=Cl、Br、I）、（Ar=3,5-二(三氟甲基)苯基）、、中的一种或几种
的组合。即，所述催化剂B为(+)Ipc2BOT
f
、(+)Ipc2BX
b
、R
b
*2BOT
f
、R
b
*2BX
b
、、和中的一种或几种的组合，其中，(+)Ipc为，X
b
为Cl、Br或I，R
b
*2B为，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基。
[0012]在本专利技术的一具体实施方式中，溶剂A和溶剂B各自独立选自DMSO、DMF、N-甲基吡啶、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、丙酮、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或几种的组合。
[0013]在本专利技术的一具体实施方式中，催化剂A或催化剂B催化下制备(2R,3R)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯或(2S,3S)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯时添加有机碱；其中，有机碱与对甲砜基苯甲醛摩尔配比为0.2-2.0：1。优选有机碱选自三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、三乙烯二胺和三乙醇胺中的一种或几种的组合。
[0014]本专利技术的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，根据不同反应、不同催化剂而选择反应条件。设定温度，依次加入溶剂，加入催化剂，搅拌反应。加入对甲砜基苯甲醛、控温反应。反应结束后处理，制得粗品，通过柱层析或溶剂重结晶提纯，得精制品，ee值及纯度达98%以上，收率76%以上。
附图说明
[0015]图1为现有的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成工艺流程图。
[0016]图2为本专利技术的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成工艺流程图。
具体实施方式
[0017]实施例1本实施例提供了一种使用催化剂A制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，具体包括：A．(2R,3R)-2-溴-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯的制备：反应瓶置于-78℃外浴中，氮气保护。加入二氯甲烷（300g），加入手性催化剂R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，它包括：将对甲砜基苯甲醛和2-卤代乙酸乙酯溶于溶剂A中，在催化剂A的作用下，-80℃至-30℃下反应5h-24h，制得(2R,3R)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，经过卤素原子被叠氮取代，钯碳催化剂催化加氢还原，制得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；对甲砜基苯甲醛、2-卤代乙酸乙酯和溶剂A的混合摩尔比为1：0.8-2.0：30-200；所述催化剂A为R
a
*2BCl，其中，R
a
*2B为；或，将对甲砜基苯甲醛和2-卤代乙酸乙酯溶于溶剂B中，在催化剂B的作用下，-80℃至-30℃下反应5h-24h，制得(2S,3S)-2-卤-3-羟基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，经过卤素原子被苯甲酰胺取代，环合、构型转化、水解，制得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；对甲砜基苯甲醛、2-卤代乙酸乙酯和溶剂B的摩尔比为1：0.8-2.0：30-200；所述催化剂B为(+)Ipc2BOT
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄忠林，朱家可，孙思，徐剑锋，曾淼，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：