具有作为USP30抑制剂活性的N-氰基吡咯烷类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类具有作为去泛素化酶泛素USP30的抑制剂的活性的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有作为USP30抑制剂活性的N
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氰基吡咯烷类化合物
专利

[0001]本专利技术涉及一类具有作为去泛素化酶泛素C
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末端水解酶30(也称为泛素特异性肽酶30(USP30))的抑制剂的活性的N
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氰基吡咯烷类化合物、其用途、其制备方法以及包含所述抑制剂的组合物。这些抑制剂在多种治疗领域，包括涉及线粒体功能障碍的病症、癌症和纤维化。
[0002]以下引用或依赖的所有文献均通过引用被明确地并入本申请。
[0003]专利技术背景
[0004]泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于调节细胞中的蛋白质功能是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素共价结合靶蛋白或通过去泛素化酶(DUB)从靶蛋白中裂解，其中在人细胞中存在约100种DUB，基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于其共有Cys和His盒，其包含对它们的DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体的修饰、DNA转录的调节和DNA修复。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态(包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS病症和肿瘤发生)的发病机理。
[0005]泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂殖事件通过许多关键因子(例如线粒体融合蛋白)的泛素化由翻译后调节来调节。在人类中，USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura等人，2008，Mol Biol 19:1903
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11)。它是唯一带有线粒体寻址信号的去泛素化酶，并且已经显示使许多线粒体蛋白去泛素化。已经证明USP30对抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的降低可以挽救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷(Bingol等人，2015，Nature 510:370
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5；Gersch等人，2017，Nat Struct Mol Biol 24(11)：920
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930；Cunningham等人，2015，Nat Cell Biol 17(2)：160
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169)。USP30失活还可能通过TOM蛋白的泛素化可以增加线粒体蛋白输入(Jacoupy等人，2019，Sci Rep 9(1)：11829)。小比例的USP30定位于过氧化物酶体，其通过线粒体和ER囊泡的融合产生，USP30潜在地拮抗Pex2/过氧化物酶体吞噬途径(Riccio等人，2019，J Cell Biol 218(3)：798
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807)。E3 Ub连接酶March5和去泛素化酶USP30与移位酶结合并调节线粒体输入，而March5抵抗线粒体输入并指导底物的降解，USP30使底物去泛素化以促进其输入(Phu等人，2020，Molecular Cell 77，1107
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1123)。
[0006]线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)，线粒体活性和氧化磷酸化的降低，但也可以被定义为活性氧物质(ROS)产生的调节。因此，线粒体功能障碍在极大量的衰老过程和病理学情况中具有作用。
[0007]例如，帕金森氏病影响全世界约1000万人(帕金森氏病基金会)(Parkinson
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s Disease Foundation)，其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。PD潜在的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍日益被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病以及毒素诱导的帕金森综合征的特征。帕金蛋白是牵涉早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大部分PD病例与α
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突触核蛋白中的缺陷有关，但10％的帕金森病病例与特定的基因缺陷有关，其中之一存在于泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白
激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)协作使受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化，导致线粒体自噬。线粒体自噬失调导致氧化性应激增加，这已被描述为PD的特征。因此，USP30的抑制可能是治疗PD的潜在策略。例如，通过抑制USP30可以治疗补偿具有导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者。
[0008]据报道，USP30的耗尽增强线粒体的线粒体自噬清除，并且还增强帕金蛋白诱导的细胞死亡。还显示USP30以独立于帕金蛋白过表达的方式调节Bax/Bak依赖性细胞凋亡。USP30的耗尽使癌细胞对BH
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3模拟物如ABT
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737敏感，而不需要帕金蛋白过表达。因此，已经证明了USP30的抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
[0009]在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤后，泛素
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蛋白酶体系统作为治疗癌症的靶标获得了关注。用硼替佐米的延长治疗受到其相关毒性和耐药性的限制。然而，预测靶向蛋白酶体的泛素
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蛋白酶体途径上游的特定方面(例如DUB)的治疗策略被更好地耐受(Bedford等人，2011，Nature Rev 10:29
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46)。
[0010]纤维化疾病，包括肾、肝和肺纤维化是发病率和死亡率的主要原因，并且可以影响所有组织和器官系统。纤维化被视为对组织或器官的急性或慢性应激的结果，其特征在于胞外基质沉积、血管/小管/导管/气道开放性降低和功能受损，最终导致器官衰竭。许多纤维化病症由生活方式或环境因素促进；然而，一部分纤维化病症可以通过基因触发物引发，或者实际上被认为是特发性的(即无已知的原因)。某些纤维化疾病，如特发性肺纤维化(IPF)可以用非特异性激酶抑制剂(尼达尼布)或没有充分表征的作用机制的药物(吡非尼酮)治疗。用于器官纤维化(例如肾或肝纤维化)的其他治疗减轻了对器官本身的压力(例如用于肝硬化的β阻断剂、用于慢性肾病的血管紧张素受体阻断剂)。注意生活方式因素(例如葡萄糖和饮食控制)也可能影响疾病的过程和严重程度。
[0011]线粒体功能障碍牵涉许多纤维化疾病，功能障碍的氧化性应激下游是关键的致病介体，并行ATP产生减少。在临床前模型中，线粒体自噬途径的破坏(通过帕金蛋白或PINK1的突变或敲除)加剧肺纤维化和肾纤维化，存在氧化性应激增加的证据。
[0012]Kurita等人，2017，Respiratory Research 18:114公开了促纤维化肌成纤维细胞累积是IPF中纤维化重塑的关键过程。据说近期的发现显示自噬/线粒体自噬(溶酶体降解机制的一部分)参与IPF发病机制，并且线粒体自噬通过调节线粒体活性氧物质(ROS)介导的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活化而与成肌纤维细胞分化有关。Kurita的结果提示，吡非尼酮诱导PARK2介导的线粒体自噬，并且还在线粒体自噬不足的情况下抑制肺纤维化发展，这可以至少部分地解释IPF治疗的抗纤维化机制。
[0013]Williams等人，2015，Pharmacol Res本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，其选自式(I
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A)和式(I
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B)：其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：R1选自(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)氟烷基、CH2OCH3、CH2N(CH3)2、CH2O(CH2)2N(CH3)2和CH2SO2CH3；R2选自氢和甲基；且R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘和氟。2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自甲基、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2N(CH3)2、CH2O(CH2)2N(CH3)2和CH2SO2CH3。3.根据权利要求2的化合物，其中R1选自甲基和CH2OCH3。4.根据权利要求1
‑
3任一项的化合物，其中R2为氢。5.根据权利要求1
‑
4任一项的化合物，其中R3、R4和R6各自为氢。6.根据权利要求1
‑
5任一项的化合物，其中R5选自氢和氟。7.根据权利要求6的化合物，其中R5为氢。8.根据权利要求1
‑
7任一项的化合物，具有式(I
‑
A)：
9.根据权利要求8的化合物，其选自：N
‑
((3R,5S)
‑1‑
氰基
‑5‑
(甲氧基甲基)吡咯烷
‑3‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)噁唑
‑2‑
甲酰胺；以及N
‑
((3R,5R)
‑1‑
氰基
‑5‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)噁唑
‑2‑
甲酰胺；其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。10.根据权利要求1
‑
7任一项的化合物，其具有式(I
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B)：11.根据权利要求10的化合物，其选自：N
‑
((3R,5R)
‑1‑
氰基
‑5‑
(甲氧基甲基)吡咯烷
‑3‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)噁唑
‑2‑
甲酰胺；以及N
‑
((3R,5S)
‑1‑
氰基
‑5‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)噁唑
‑2‑
甲酰胺；其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。12.根据权利要求1
‑
11任一项的化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其用作药物。13.根据权利要求1
‑
11任一项的化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化。14.根据权利要求1
‑
11任一项的化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化的药物中的用途。15.用于治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症、癌症或纤维化的方法，其包括向有此
需要的患者施用有效量的根据权利要求1
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11任一项的化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐的步骤。16.根据权利要求13
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15的化合物、用途或方法，其中所述涉及线粒体功能障碍的病症选自CNS病症；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病；缺血；中风；路易体痴呆；额颞痴呆；多发性硬化；线粒体脑病乳酸酸中毒和中风样发作综合征；母系遗传性糖尿病和耳聋；莱伯遗传性视神经病变；神经病、共济失调、视网膜色素变性
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母系遗传性利氏综合征；丹农病；糖尿病；糖尿病肾病；代谢紊乱；心力衰竭；导致心肌梗塞的缺血性心脏病；精神疾病，精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症；粘脂病II；粘脂病III；粘脂病IV；GM1
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神经节苷脂贮积病；神经元蜡样质
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脂褐质沉积病；阿尔佩斯病；巴尔特综合征；β
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【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：