用于治疗共核蛋白病的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了5HT3‑拮抗剂与6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组合在减少副作用和促进患有共核蛋白病的患者的神经保护治疗中的用途，能使用治疗有效的6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺日剂量，而没有在仅施用普拉克索时由普拉克索引起的限制剂量的副作用。

Composition and method for treatment of synuclein disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗共核蛋白病的组合物和方法相关申请本申请要求于2017年3月27日提交的美国临时专利申请序列号62/477,187和于2017年7月3日提交的美国临时专利申请序列号62/528,228的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及治疗共核蛋白病，即人中枢神经系统的神经退行性疾病的领域，尤其涉及由于α-共核蛋白低聚和聚集引起的神经毒性过程的治疗。本专利技术的目的本专利技术涉及治疗共核蛋白病的新组合、组合物和方法，包括包含5-羟色胺受体亚型3的拮抗剂(“5HT3-拮抗剂”)和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药物组合。定义-“CNS”：中枢神经系统。-“IR”：活性成分从组合物中立即释放。-“ER”：活性成分从组合物中延长释放。-“GI”：胃肠的。-“AE”：不良反应。-“SNCA”：共核蛋白-α或α-共核蛋白。-“MSA”：多系统萎缩。-“PD”：帕金森氏病。-“LBD”：Lewy体痴呆。-“AD”：阿尔茨海默氏病。-“共核蛋白病”：以脑内alpha-共核蛋白(α-共核蛋白)异常积累、加工和扩散为特征的疾病。即，α-共核蛋白沉积在中枢、外周和自主神经系统中。共核蛋白病(也称为α-共核蛋白病)是神经退行性疾病，包括但不限于帕金森氏病、Lewy体痴呆(LBD)或伴有Lewy体的痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病、AD的Lewy体变体、多系统萎缩、伴有脑铁积聚的神经退行性病变以及与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病。-“TTS”：透皮治疗系统。-“5HT3-拮抗剂的有效日剂量”：如本文所用，该表达是指根据目前用于所述治疗的方案，至少与预防或治疗正在接受癌症化学疗法的小儿或成年患者的恶心和呕吐的剂量一样高的所述5HT3-拮抗剂的剂量。所述日剂量通常为1μg至300mg。-“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”：一种手性化合物，可作为外消旋体，化学名称为(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，作为(R)-立体异构体，化学名称为(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“右旋普拉克索(dexpramipexole)”，INN)，和作为(S)-立体异构体，化学名称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“普拉克索”，INN)获得。这三个化学实体是碱性物质，可以分别以其酸加成盐和溶剂化物分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其USAN“普拉克索盐酸盐”而为人所知。如本文所用，“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”是通用术语，除非另有说明，否则表示选自普拉克索、外消旋体和普拉克索/右旋普拉克索混合物的成员。-“(R)/(S)-混合物”：该术语表示用作根据本专利技术的活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。-“(S)-对映体”：如在本文中用于有关6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量(日剂量或每单位形式剂量)的该术语是指在所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺中、包括在所述剂量中的(S)-立体异构体，所述剂量主要负责由5HT3-拮抗剂抵消的多巴胺能作用。更具体地，S-对映体在本文中用于指定存在于外消旋体或其药学上可接受的盐中的S-立体异构体，并且类似地用于指定作为(S)-成分存在于(R)/(S)-混合物中的普拉克索或其药学上可接受的盐，以便将其与单独使用的普拉克索区分开。-术语“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“右旋普拉克索”、“普拉克索”、“(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(S)-对映体”、“外消旋体”和“(R)/(S)-混合物”包括游离碱及其药学上可接受的盐(除非另有说明)；相对剂量(日剂量或每单位形式剂量)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量给出。-“有效的普拉克索剂量/单位形式”或“有效的(S)-对映体剂量/单位形式”：普拉克索或其药学上可接受的盐或者(S)-对映体或其药学上可接受的盐的每单位形式剂量，其相当于0.125mg至42mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述，如本文所用，“普拉克索”和“(S)-对映体”指相同的化学实体，但是当描述外消旋体和混合物的组成时，通常使用术语“(S)-对映体”。
技术介绍
α-共核蛋白是由SNCA(共核蛋白-Alpha)基因编码的、由140个氨基酸组成的蛋白质，在人脑中大量表达，主要存在于神经元末端，尤其是在皮质、海马体、黑质和小脑，在这里它有助于调节神经递质释放，并进入血液(Marques和Outeiro,2012)，包装在源自CNS的外泌体中(Shietal,2014)。在正常情况下，这种可溶性蛋白似乎形成了稳定折叠的四聚体，该四聚体可以抵抗聚集。但是，在某些病理情况下，由于未知的原因，α-共核蛋白寡聚和聚集(伴随原纤维的形成)。沿着这种异常途径的某个地方，据信形成了有毒的共核蛋白物质，它们也进入外周循环，并在外泌体中携带。异常的α-共核蛋白寡聚和聚集被认为是共核蛋白病的病因，所述共核蛋白病尤其是PD、LBD、与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变有关的帕金森氏病、MSA、多系统萎缩、某些形式的阿尔茨海默氏病及其他几种疾病，这些统称为“共核蛋白病”。α-共核蛋白是普遍存在的蛋白，在大脑中特别丰富，并且被认为在帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病及其他神经退行性疾病的发病机理中起着核心作用(Kimetal.2004)。患者血浆外泌体中的单体与寡聚共核蛋白物质的异常比率被提出是共核蛋白病的诊断标志。PD是人CNS的常见神经退行性疾病，由JamesParkinson于1817年首次描述。它具有三个主要的临床体征：静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直。此外，可能会发生姿势不稳和各种神经行为障碍。仅在美国，据估计就有超过一百万的人受到这种无情的进行性疾病的折磨。此外，随着美国人口的普遍老龄化，PD患病率继续上升。现在认为帕金森氏征在很大程度上反映了黑质纹状体系统内多巴胺能神经元的进行性丧失。这种退化过程的原因尚不完全清楚，但现在似乎涉及α-共核蛋白错误加工为异常神经毒性物质。LBD是进行性痴呆的最常见类型之一。LBD的主要特征包括进行性认知下降、幻觉和帕金森氏运动症状，例如运动迟缓、行走困难和肌肉强直。有些人可能还患有抑郁症。LBD的症状是由于神经细胞的选择性丧失引起的，这可能是共核蛋白错误加工的结果，并且与Lewy体的建立(许多退化神经元内部的球形共核蛋白积聚)有关。研究人员不知道为什么α-共核蛋白积聚成Lewy体或者共核蛋白物质如何能引起LBD症状。LBD的形成已被认为是PD的标志；然而，在散发性和家族性阿尔茨海默氏病(AD)病例中，多达60％也观察到L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患者的共核蛋白病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的5HT3-拮抗剂与治疗有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170327 US 62/477,187;20170703 US 62/528,2281.一种用于治疗患者的共核蛋白病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的5HT3-拮抗剂与治疗有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂的有效日剂量为1mcg至300mg。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂是昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂是多拉司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐二水合物，并且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述5HT3-拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐二水合物，所述有效日剂量(以昂丹司琼计)为4mg至32mg，并且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，所述普拉克索二盐酸盐一水合物的所述治疗有效日剂量为1.5mg至42mg。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包含各自与药物载体或媒介物混合的所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包含各自与药物载体或媒介物混合的所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺；所述5-HT3-拮抗剂的每单位形式的量为1μg至300mg，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式的量为0.125mg至3000mg。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包含每单位形式的量为1μg至300mg的所述5-HT3-拮抗剂和每单位形式的量为大于4.5mg至42mg的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量为大于6mg至42mg。


11.根据权利要求9所述的方法，其中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量为6.5mg至42mg。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺共同配制成单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述5-HT3-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·N·蔡斯，K·E·克拉伦斯史密斯，
申请(专利权)人：才思治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US