用于治疗帕金森氏病和相关疾病的组合物及用途制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗帕金森病和帕金森病相关疾病的药物组合，包含多巴胺激动剂不良反应抑制剂和多巴胺激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗帕金森氏病和相关疾病的组合物及用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月25日提交的序列号为62/735,997、2018年12月27日提交的序列号为62/785,602、2018年12月27日提交的序列号为62/785,605、2018年12月27日提交的序列号为62/785,606、2019年1月2日提交的序列号为62/787,614、2018年3月12日提交的序列号为62/817,274和2019年4月30日提交的序列号为62/840,539的美国临时专利申请的权益，并通过引用将其披露的全部内容合并于此。
本专利技术涉及帕金森氏病和相关疾病的治疗领域，其得益于增强中枢神经系统中多巴胺介导的神经传递的药物。专利技术目的本专利技术涉及多巴胺类药物不良反应(或事件)的抑制剂(“多巴胺激动剂不良反应抑制剂”，下文简称为“AEsI”)与多巴胺激动剂类药物(“DA激动剂”)的组合，用于治疗帕金森氏病和相关疾病，其通过刺激中枢神经系统(“CNS”)中的多巴胺能传导来达到有益效果。定义-“CNS：中枢神经系统。-“AD”：老年痴呆症。-“PD”：帕金森氏病。-“RLS”：不安腿综合征。-“PMND”：蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(或障碍)。-“LD”：左旋多巴。-“选自帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的疾病”：指帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病，包括某些患有非典型或帕金森综合征患者的RLS和运动症状，例如多系统萎缩症(“MSA”)、路易体痴呆(“DLB”)、路易体痴呆症(“LBD”)、多巴反应性肌张力障碍综合征(“DDS”)、进行性核上性麻痹(“PSP”)、额颞叶痴呆(“FTLD”)和皮质基底节变性(“CBD”)。-“IR”：立即从组合物中释放活性成分。-“ER”：从组合物中延长释放活性成分。-“GI”：胃肠道。-“TDDS”：经皮给药系统。-“DA-激动剂”：多巴胺受体激动剂。-“多巴胺能”：涉及DA作为神经递质；具有这种效果的药物用于治疗帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病。-“DA激动剂的有效日剂量”指显示有效或已批准用于治疗PD或高泌乳素血症的DA激动剂的日剂量。-“每单位形式的多巴胺受体激动剂的有效剂量”当每天给药一次或多次时，每单位形式的多巴胺受体激动剂对治疗帕金森氏病或高泌乳素血症显示有效或被批准的剂量。-“外周多巴胺拮抗剂”：在本公开的上下文中，阻断多巴胺外周受体从而起到抗便秘作用，并作为治疗恶心和呕吐的止吐药的物质。-“AEs”：不良反应(或事件)：在本公开的上下文中，多巴胺类药物的典型不良反应(或事件)，特别是恶心、呕吐、发汗、便秘、头晕和头痛。-“AEsI”(不良反应或事件抑制剂)：多巴胺受体激动剂不良反应的抑制剂，也称为“多巴胺受体激动剂-不良反应”；在本公开的上下文中，抑制上述普拉克索不良反应的物质，特别是外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂或NK1-拮抗剂。-“AEsI的有效日剂量”：AEsI的日剂量至少应达到显示有效的剂量或批准的剂量，以用于预防或治疗便秘、恶心和呕吐，尤其是在根据当前治疗方案接受癌症化疗的儿童或成人患者或患有晕动病或头晕的患者。在本专利技术的上下文中，所述有效日剂量为1μg～600mg。-“每单位形式的AEsI有效剂量”：每单位形式的AEsI的有效剂量至少达到与显示有效或批准用于预防或治疗任何性质的便秘、恶心或呕吐的剂量，尤其是根据当前治疗方案接受癌症化疗的儿童或成人患者，或在患有晕动病或头晕的患者在术后恶心和呕吐的情况下。在本专利技术的上下文中，所述每单位形式的有效剂量为1μg～600mg。-“普拉克索”：国际非专有名称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。除非另有说明，“普拉克索”包括游离碱及其药学上可接受的盐；相对剂量(每日或每单位形式)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量给出。-“其盐或溶剂化物”(“Saltsorsolvatesthereof”)、“其盐或溶剂化物”(“saltorsolvatethereof”)和“其盐和溶剂化物”(“saltsandsolvatesthereof”)：这些表述，涉及所引用的DA拮抗剂、AEsI或DA激动剂，尤其是多潘立酮和普拉克索，表明上述所引用的DA拮抗剂、AEsI或DA激动剂(尤其是多潘立酮和普拉克索)中的任何一种的盐可以用溶剂，通常是水来溶剂化。术语“包括”(comprise)、“包含”(comprises)、“包含”(comprising)、“包括”(include)、“包括”(includes)和“包括”(including)是可互换的，而不是限制性的。还应当理解，当各种实施方案的描述使用术语“包含”(comprising)时，本领域的技术人员将理解，本公开还预期了可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述的这些实施方案。
技术介绍
多巴胺受体激动剂是刺激多巴胺受体的药物化合物。因此，它们通过三聚体G蛋白和β-抑制蛋白激活神经内信号通路，最终导致基因转录和神经冲动活性的特性变化。此类药物广泛用于帕金森氏病和相关疾病的姑息治疗。神经退行性疾病导致中枢神经系统中神经细胞的进行性损伤和死亡。它们包括帕金森氏病和相关疾病。所有这些均是无法治愈的，其导致不可逆的神经和精神功能的丧失。尽管这些疾病的临床特征不同，但它们都有一个相似的特征——发病机制涉及类似朊病毒的错误加工，将正常的脑蛋白加工成能够复制、繁殖和神经毒性的聚集形式(错误折叠的蛋白质)。例如在帕金森氏病中，错误折叠的蛋白质是α-突触核蛋白。随着研究的进展，许多相似之处似乎将这些蛋白质错误折叠性神经退行性疾病在细胞和亚细胞水平上相互联系起来。这些相似之处的发现可能有助于同时改善许多疾病，为治疗的进展带来了希望。不同的神经退行性疾病之间有许多相似之处，包括非典型蛋白质组装以及诱导的细胞死亡。神经退行性变可以在从分子到系统的许多不同水平的神经元回路中发现。现在，淀粉样β蛋白、τ蛋白和α-突触核蛋白等寡聚蛋白/聚合蛋白的合成和错误折叠似乎是大多数(如果不是全部)神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病以及帕金森氏病和相关疾病)的主要病理变化。虽然终末期不溶性聚集产物在人类和动物疾病模型中已得到很好的表征，但越来越多的来自体外和体内研究的证据表明，可溶性聚集中间体，即寡聚体，尤其是那些在4-20聚体范围内的寡聚体，可能是介导毒性并导致疾病产生和传播的关键物质量保证(Choi和Gandhi，2018)。A-β是一种38至43个氨基酸的肽，由β-和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(“APP”)进行顺序蛋白水解切割产生(Chow等人，2010)。由APP产生的A-β的过量产生被认为在AD的发展中发挥作用。另一方面，可溶性A-β寡聚体已被证明在没有斑块的情况下会产生认知缺陷(Gandy等人，2010)。较大的聚集体对认知障碍既不重要(Petersen等人，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂以及多巴胺-激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)与多巴胺激动剂的固定剂量组合，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至120mg的多潘立酮碱，所述多巴胺激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180925 US 62/735,997;20181227 US 62/785,602;20181.用于治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂以及多巴胺-激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)与多巴胺激动剂的固定剂量组合，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至120mg的多潘立酮碱，所述多巴胺激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至40mg多潘立酮碱。


3.根据权利要求1和2中任一项所述的组合物，其中所述AEsI选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中所述多巴胺激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于15mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述普拉克索或其药学上可接受的盐的量相当于大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中所述疾病是帕金森病。


7.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中所述疾病是选自不安腿综合征、多巴反应性肌张力障碍综合征、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆和皮质基底节变性的帕金森相关疾病。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于2mg至40mg多潘立酮碱的量存在；所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在；并且所述疾病是不安腿综合征。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至1mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。


10.多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)与普拉克索或其药学上可接受的盐的固定剂量组合在制备用于治疗蛋白质错误折叠性神经退行性疾病的药物中的用途，所述多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物。


11.根据权利要求10所述的用途，其中，在所述固定剂量组合中，多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的量存在，并且所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。


12.根据权利要求10所述的用途，其中，在所述固定剂量组合中，多潘立酮或...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·N·蔡斯，凯思琳·E·克拉伦斯史密斯，
申请(专利权)人：才思治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US