多潘立酮抗神经退行性组合物及用途制造技术

一种包含多潘立酮、6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多潘立酮抗神经退行性组合物及用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年12月27日提交的申请号为62/785,602的美国临时专利、2019年3月12日提交的申请号为62/817,162的美国临时专利、2019年3月12日提交的申请号为62/817,274的美国临时专利、2019年5月7日提交的申请号为62/844,347的美国临时专利和2019年5月9日提交的申请号为62/845,521的美国临时专利的权益，它们的公开内容均通过引用全部并入本文。


[0003]本专利技术属于神经退行性疾病的治疗领域，特别是神经退行性疾病中由于蛋白质错误折叠引起的神经毒害过程的治疗。
[0004]专利技术目的
[0005]本专利技术涉及一种包含多潘立酮(domperidone)、6
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
‑
1,3
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苯并噻唑
‑2‑
胺和至少一种增效剂(如氟西汀(fluoxetine)、唑尼沙胺(zonisamide)或他汀类药物(statin))的药物组合物，以及其用于治疗人类蛋白质错误折叠神经退行性疾病(disease)(或病症(disorder))的用途。本专利技术的一个优选实施方案包括将多潘立酮与选择性血清再吸收抑制剂(如氟西汀)、抗惊厥剂(如唑尼沙胺)或HMG
‑
CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)联合使用，以增强普拉克索(pramipexole)在人体内缓解突触核蛋白病的潜力，从而在安全和可耐受的剂量下至少减缓疾病进展。
[0006]定义
[0007]‑“
CNS”：中枢神经系统。
[0008]‑“
IR”：从组合物中立即释放活性成分。
[0009]‑“
ER”：从组合物中延长释放活性成分。
[0010]‑“
GI”：胃肠道。
[0011]‑“
AE”：副作用。
[0012]‑“
SNCA基因”：突触核蛋白
‑
α或α
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突触核蛋白基因。
[0013]‑“
α
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Syn”：α
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突触核蛋白(α
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synuclein或alpha
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synuclein)。
[0014]‑“
A
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β”：淀粉样
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β(amyloid
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β)。
[0015]‑“
TauP”：Tau蛋白。
[0016]‑“
PMND”(蛋白质错误折叠神经退行性疾病)：一种由大脑蛋白质错折叠、寡聚化(oligomerization)和聚集(aggregation)引起的疾病(或病症)。
[0017]‑“
AD”：阿尔兹海默症。
[0018]‑“
PD”：帕金森病。
[0019]‑“
LBD”：路易体痴呆(Lewy Body Dementia)。
[0020]‑“
DLB”：路易体痴呆(Dementia with Lewy Body)。
[0021]‑“
HD”：亨廷顿氏病(Huntington
’
s Disease)。
[0022]‑“
CBD”：皮质基底节变性(Corticobasal degeneration)。
[0023]‑“
FTD
‑
PD17”：17号染色体连锁额颞叶痴呆合并相关的帕金森综合征。
[0024]‑“
FTLD”：额颞叶痴呆。
[0025]‑“
PSP”：进行性核上性麻痹。
[0026]‑“
PickD”：匹克氏病(Pick
’
s Disease)。
[0027]‑“
GBA”：葡萄糖脑苷脂酶基因突变。
[0028]‑“
MSA”：多系统萎缩。
[0029]‑“
MT”：多种tau蛋白病(Multiple Taupathies)。
[0030]‑“
ALS”：肌萎缩侧索硬化。
[0031]‑“
SEP”：海绵状脑病。
[0032]‑“
FAP”：家族性淀粉样多发性神经病。
[0033]‑“
TDDS”：透皮给药系统。
[0034]‑“
mers”：该术语前面加一个数字范围，是一个新词，表示在所述蛋白质寡聚化过程中形成的寡聚体中蛋白质单体的数量，如Sengupta等人(2016参考文献)所述，其内容通过引用全部并入本文。
[0035]‑“
血脂异常”：一种脂蛋白代谢疾病，包括脂蛋白过量或不足，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯浓度升高，血液中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度降低，以及他汀类药物适用的其他血液疾病。
[0036]‑“
每单位形式多潘立酮的有效剂量”：如本文中使用的该表述是指多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，其相当于每单位形式2mg至120mg多潘立酮碱。
[0037]‑“
多潘立酮的有效日剂量”：如本文中所使用的该表述是指多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，其相当于每天4mg至120mg多潘立酮碱。
[0038]‑“6‑
丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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1,3
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苯并噻唑
‑2‑
胺”：一种手性化合物，其可作为外消旋物，化学表述方式为(R,S)
‑6‑
丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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1,3
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苯并噻唑
‑2‑
胺，作为(R)
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立体异构体，化学表述方式为(R)
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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苯并噻唑
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胺(“右旋普拉克索(dexpramipexole)”，INN)，以及作为(S)
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立体异构体，化学表述方式为(S)
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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苯并噻唑
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胺(“普拉克索”，INN)。这三种化学物质是碱性物质，它们可以各自以酸加成盐及其溶剂化物的形式分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其美国药名“普拉克索盐酸盐”而闻名的。如本文所使用的，“6
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗患者蛋白质错误折叠神经退行性疾病(PMND)或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与6
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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1,3
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苯并噻唑
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种选自氟西汀及其药学上可接受的盐和溶剂合物、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组合。2.根据权利要求1所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中，在所述组合中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、所述6
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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1,3
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苯并噻唑
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述至少一种增效剂各自配制为药物组合物，各自与药物载体或赋形剂混合。3.根据权利要求1所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中，在所述组合中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述至少一种增效剂配制为药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂以及所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述至少一种增效剂的固定剂量组合。4.根据权利要求3所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中，在所述药物组合物中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或其溶剂化物以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的量存在，并且所述至少一种增效剂选自：量相当于2mg至90mg氟西汀碱的氟西汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、量相当于25mg至600mg唑尼沙胺游离酸的唑尼沙胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物、和量为0.5mg至80mg的他汀类药物。5.根据权利要求4所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中所述组合物中的所述他汀类药物选自：每单位形式的量为5mg至60mg的洛伐他汀、和每单位形式的量为2.5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙。6.根据权利要求4或5所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中所述组合物进一步包含6
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丙氨基
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四氢
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苯并噻唑
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胺，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述量包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)
‑
对映异构体的量。7.根据权利要求6所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中，在所述药物组合物中，所述6
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丙氨基
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4,5,6,7
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四氢
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苯并噻唑
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胺选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。8.根据权利要求7所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中，在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或其溶剂化物以选自以下范围的量的普拉克索二盐酸盐一水合物形式存在：7.5mg至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg和20.25mg至25mg。9.根据权利要求1所述的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于或多潘立酮
或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，其中所述PMND选自阿尔茨海默症、帕金森病、路易体痴呆、路易...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：才思治疗公司，
类型：发明
国别省市：