用于治疗共核蛋白病的NK1-拮抗剂组合和方法技术

本发明专利技术描述了NK1‑拮抗剂与6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合的用途，其通过使治疗有效的6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺日剂量发挥作用而没有普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时引起的典型的不良作用来促进治疗患有共核蛋白病的患者。

Combination and method of NK1 antagonists for treatment of synuclein disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗共核蛋白病的NK1-拮抗剂组合和方法相关申请本申请要求于2017年4月10日提交的美国临时专利申请序列号62/483,555的权益，其公开内容通过引用整体合并于此。
本专利技术涉及共核蛋白病，即人中枢神经系统的神经退行性疾病的治疗领域，尤其涉及由于α-共核蛋白低聚和聚集引起的神经毒性过程的治疗。本专利技术的目的本专利技术涉及药物组合(包括固定剂量组合)，其包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及神经激肽受体亚型1拮抗剂(“NK1-拮抗剂”)，及其用于治疗共核蛋白病的用途，特别是治疗显示血液中血浆外泌体/总α-共核蛋白比例异常的人类受试者中的α-共核蛋白的CNS神经毒性作用。定义-“CNS”：中枢神经系统。-“IR”：活性成分从组合物中的立即释放。-“ER”：活性成分从组合物中的延长释放。-“GI”：肠胃的。-“AE”：不良反应。-“SNCA基因”：共核蛋白-α基因或α-共核蛋白基因。-“MSA”：多系统萎缩。-“PD”：帕金森氏病。-“LBD”：Lewy体痴呆。-“AD”：阿尔茨海默氏病。-“共核蛋白病”：以脑内alpha-共核蛋白(α-共核蛋白)异常累积、加工和扩散为特征的疾病。即，α-共核蛋白沉积在中枢、外周和自主神经系统中。共核蛋白病(也称为α-共核蛋白病)是神经退行性疾病，包括但不限于帕金森氏病、Lewy体痴呆(LBD)或伴有Lewy体的痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病、AD的Lewy体变体、多系统萎缩、脑铁累积引起的神经退行性病变以及与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病。-“TTS”：透皮治疗系统。-“NK1-拮抗剂的有效日剂量”：如本文所用，该表达是指至少与根据目前用于所述治疗的方案用于预防或治疗接受癌症化学疗法的小儿或成人患者的恶心和呕吐的剂量一样高的所述NK1-拮抗剂的剂量。所述日剂量通常为1mg至600mg。-“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”：一种手性化合物，可以以以下形式得到：外消旋体，化学名称为(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺；(R)-立体异构体，化学名称为(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“右旋普拉克索”，INN)；和(S)-立体异构体，化学名称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“普拉克索”，INN)。这三个化学实体是碱性物质，可以分别以其酸加成盐和溶剂化物分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其USAN“普拉克索盐酸盐”而为人所知。如本文所用，“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”是通用术语，除非另有说明，否则表示选自普拉克索、外消旋体和普拉克索/右旋普拉克索混合物的成员。-“(R)/(S)-混合物”：该术语表示根据本专利技术的用作活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。-“(S)-对映体”：在本文中针对6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量(每日或每单位形式)使用的该术语表示包括在所述剂量中的(S)-立体异构体，以所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺形式的剂量主要负责由NK1-拮抗剂抵消的多巴胺能作用。更具体地，S-对映体在本文中用于表示以外消旋体或其药学上可接受的盐存在的S-立体异构体，并且类似地用于表示作为(S)-成分存在于(R)/(S)-混合物中的普拉克索或其药学上可接受的盐，以将其与单独使用的普拉克索区分开。-术语“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“右旋普拉克索”、“普拉克索”、“(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(S)-对映体”、“外消旋体”和“(R)/(S)-混合物”包括游离碱及其药学上可接受的盐(除非另有说明)；相对剂量(每日或每单位形式)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量给出。-“普拉克索的有效日剂量”或“(S)-对映体的有效日剂量”：至少相当于批准用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量的有效的小儿或成人普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物的日剂量。-“有效普拉克索量/单位形式”或“(S)-对映体的有效量/单位形式”：至少相当于批准用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物量/单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量/单位形式。更具体地，所述量/单位形式相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述和如本文所用，“普拉克索”和“(S)-对映体”指相同的化学实体，但是当描述外消旋体和(R)/(S)-混合物的组成时通常使用术语“(S)-对映体”。
技术介绍
α-共核蛋白是由SNCA基因编码的140个氨基酸组成的蛋白质，在人脑中大量表达，主要存在于神经元末端，尤其是在皮质、海马体、黑质和小脑中，其中它有助于调节神经递质释放，并在血液中分泌(Marques和Outeiro,2012)，包装在源自CNS的外泌体中(Shietal,2014)。在正常情况下，这种可溶性蛋白形成了稳定折叠的四聚体，该四聚体可以抵抗聚集。但是，在某些病理情况下，由于未知的原因，α-共核蛋白低聚和聚集(伴随原纤维的形成或“原纤维化”)，因此，其构象以异常方式改变为也在血液中分泌的三级有毒构象。α-共核蛋白低聚和聚集被认为是共核蛋白病的原因，该共核蛋白病特别是PD、LBD、与葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA)突变相关的帕金森氏病、MSA、一些形式的阿尔茨海默氏病以及其他几种疾病，这些疾病统称为“共核蛋白病”。α-共核蛋白是一种普遍存在的蛋白质，在大脑中特别丰富，并且被认为在帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的发病机理中起核心作用(Kimetal.2004)。患者血液中异常的血浆外泌体/总α-共核蛋白比例是共核蛋白病的诊断标志。PD是人CNS的常见神经退行性疾病，由JamesParkinson于1817年首次描述。它具有三个主要的临床体征：静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直。此外，可能会发生姿势不稳和各种神经行为障碍。仅在美国，据估计就有超过一百万人受到这种无情的进行性疾病的折磨。此外，随着美国人口的普遍老龄化，PD患病率继续上升。现在认为帕金森氏体征在很大程度上反映了黑质纹状体系统内多巴胺能神经元的进行性丧失。这种退化过程的原因尚不完全清楚，但现在似乎涉及α-共核蛋白错误加工为异常的神经毒性物质。伴有Lewy体的痴呆(Lewy体痴呆，LBD)是进行性痴呆的最常见类型之一。LBD的主要特征包括进行性认知下降、幻觉和帕金森氏运动症状，诸如运动迟缓、行走困难和肌肉强直。有些人可能还患有抑郁症。LBD的症状是由于神经细胞的选择性丧失引起的，这可能是共核蛋白错本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患者的共核蛋白病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的NK1-拮抗剂与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170410 US 62/483,5551.一种用于治疗患者的共核蛋白病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的NK1-拮抗剂与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂的有效日剂量为1μg至600mg。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂的有效日剂量为1mg至600mg。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂是罗拉吡坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，有效日剂量为10mg至250mg，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，有效日剂量为1.5mg至45mg。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包括各自与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包括各自与药物载体或媒介物混合的，
所述NK1-拮抗剂，每单位形式的量为1μg至600mg；和
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，每单位形式的量为0.125mg至3000mg。


10.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物分别包括所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，所述NK1-拮抗剂的每单位形式的量为1mg至600mg，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量为大于4.5mg至45mg。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量为大于6mg至45mg。


12.根据权利要求10所述的方法，其中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量为6.5mg至45mg。


13.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺共同配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，所述NK1-拮抗剂的每单位形式的量为1μg至600mg，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·N·蔡斯，K·E·克拉伦斯史密斯，
申请(专利权)人：才思治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US