用作BTK抑制剂的杂芳基化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作BTK抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本专利申请要求于2013年10月21日提交的的美国临时专利申请第61/893,613号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作布鲁顿酪氨酸激酶(BRUTON'S TYROSINE KINASE，下文称为“BTK”)抑制剂的嘧啶、吡啶、吡嗪和哒嗪化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白质加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter，Cell 1987 50：823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们因此提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点，成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白质为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55：477)。因此，在B-细胞活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理如自身抗体产生。通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点，异常的信号传导可造成失调的 B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非-BCR关联性激酶，其位于膜近侧区并且直接位于BCR的下游。已经表明BTK的缺乏阻断了BCR信号传导，因此，抑制BTK将是一种阻断B-细胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。还报导了BTK在细胞凋亡中起一定作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178：49)，因此，BTK抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005 201：1837)。BTK是酪氨酸激酶Tec族的一员，已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192：1611)。人体内的BTK突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Rosen等，New Eng.J.Med.1995 333：431和Lindvall等，Immunol.Rev.2005 203：200中的综述)。这些病人免疫功能低下，表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。BTK-缺乏小鼠模型也提供了BTK在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在全身性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠科动物模型中，BTK-缺乏小鼠表现出显著的疾病进程改善。此外，BTK-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.1993 94：459)。已经证明，选择性BTK抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量依赖性的功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。BTK也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如，BTK由肥大细胞表达，并且得自BTK-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这表明BTK可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和哮喘。得自无BTK活性的XLA病人的单核细胞在刺激后也表现出TNFα产生减少(Horwood等，JExpMed 197：1603,2003)。因此，可用小分子BTK抑制剂来调控TNFα介导的炎症。
技术实现思路
业已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的BTK抑制剂。所述化合物以通式I表示：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和L具有此处实施例中所限定和描述的意义。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与BTK相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。某些实施例的详细描述1.本专利技术化合物的一般定义在某些方面，本专利技术提供BTK抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。2.化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以 上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：环A是具有1或2个氮原子的6元杂芳环，选自吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶；R2选自–R、卤素、‑卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、‑SO2R、‑SOR、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)N(R)2、‑NRC(O)R、‑NRC(O)N(R)2、‑NRSO2R、或–N(R)2；R3选自–R、卤素、‑卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、‑SO2R、‑SOR、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)N(R)2、‑NRC(O)R、‑NRC(O)N(R)2、‑NRSO2R、或–N(R)2；其中R2和R3中至少一个是‑C(O)N(R)2或CN；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；L是二价基团，选自C1–6脂族基团，C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者L是二价基团，选自C1–6脂族基团‑C3–10芳基，C1–6脂族基团‑3‑8元饱和或部分不饱和碳环，C1–6脂族基团‑3‑7元杂环，或C1–6脂族基团‑5‑6元单环杂芳环，其中所述3‑7元杂环具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，所述5‑6元单环杂芳环具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；上述每个基团任选经取代；Y是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、‑NRC(O)、‑NRC(O)N(R)、‑NRSO2、或N(R)；或者Y不存在；R1是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；X是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、‑NRC(O)、‑NRC(O)N(R)、‑NRSO2、或N(R)；或者X不存在；以及R4是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；X‑R4不存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.21 US 61/893,6131.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：环A是具有1或2个氮原子的6元杂芳环，选自吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶；R2选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；R3选自–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；其中R2和R3中至少一个是-C(O)N(R)2或CN；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；L是二价基团，选自C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者L是二价基团，选自C1–6脂族基团-C3–10芳基，C1–6脂族基团-3-8元饱和或部分不饱和碳环，C1–6脂族基团-3-7元杂环，或C1–6脂族基团-5-6元单环杂芳环，其中所述3-7元杂环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，所述5-6元单环杂芳环具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；上述每个基团任选经取代；Y是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)；或者Y不存在；R1是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；X是O、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、-NRC(O)、-NRC(O)N(R)、-NRSO2、或N(R)；或者X不存在；以及R4是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·裘，R·D·卡尔德维尔，C·尼古，I·莫恰金，L·刘布加尔斯基，R·琼斯，D·泰特，T·L·约翰逊，A·戈德贝格，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE