RNA聚合酶I的抑制剂在抑制血管损伤后再狭窄的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于特异性抑制RNA聚合酶I表达以预防或治疗介入治疗后血管再狭窄的发生的物质。所述物质可选自RNA聚合酶I抑制剂。所述RNA聚合酶I抑制剂可选自小干扰RNA、硫代核苷或者硫代核苷的类似物或衍生物、放线菌素D或者放线菌素D的类似物或衍生物、CX‑5461或者CX‑5461的类似物或衍生物、BMH‑21或者BMH‑21的类似物或衍生物。针对临床上出现的应用药物洗脱支架后发生支架内再狭窄的病人，这些血管病变组织很可能对所用药物已产生耐受性或抵抗性。与传统的治疗血管再狭窄的药物相比，我们发明专利技术的新方法作用于新的生物学靶点，因此在开发新型药物洗脱支架的领域中可能具有广泛的应用前景。

Application of RNA polymerase I inhibitors in inhibiting restenosis after vascular injury

The present invention discloses a substance for specifically inhibiting the expression of RNA polymerase I to prevent or treat restenosis after interventional treatment. The substance may be selected from the RNA polymerase I inhibitors. The RNA I polymerase inhibitors can be selected from the group consisting of small interfering RNA, thionucleoside or thionucleoside analogues or derivatives, actinomycin D or actinomycin D analogs or derivatives, CX 5461 or CX 5461 analogues or derivatives, BMH 21 or BMH 21 or analogues derivatives. For patients with stent restenosis after drug-eluting stent implantation, these vascular lesions are likely to be resistant or resistant to the drugs used. Compared with the traditional drugs for the treatment of restenosis, our new method works on new biological targets, so it may be widely used in the field of developing new drug eluting stents.

【技术实现步骤摘要】
RNA聚合酶I的抑制剂在抑制血管损伤后再狭窄的应用
本专利技术属于医药
，具体为利用RNA聚合酶I的抑制剂抑制血管损伤后再狭窄的发生。
技术介绍
冠状动脉硬化性心脏病(即冠心病)是严重危害人类健康的重要杀手。据世界卫生组织统计，全世界每年约有1700万人死于冠心病，占疾病死亡总人数的50％以上。目前在我国冠心病的发病率呈现不断上升趋势。随着人口不断老化，40岁以后每增加10岁，冠心病的发病风险就要增加1倍左右。如何有效预防治疗冠心病已经成为目前社会的重大需求。冠心病是冠状动脉血管内发生动脉粥样硬化病变而导致血血管狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。对于狭窄成度严重(病人症状明显，影响正常生活)和危险性高(容易造成心肌梗塞的发生)的病变，目前临床上广泛采用的治疗方法之一是介入治疗。介入治疗是通过穿刺浅表血管，将特定的心脏导管送入冠状动脉后进行诊断与治疗。介入治疗依靠的主要技术包括：(1)冠状动脉球囊血管成形术：即将相应大小的球囊沿导管送到狭窄的节段，根据病变的特点用适当的压力和时间进行扩张，达到解除狭窄的目的。单纯球囊血管成形术后容易发生冠状动脉急性闭塞和再狭窄。急性闭塞多见于术后24小时内，发生率在3％-5％，可导致患者急性心肌梗死，甚至死亡。再狭窄一般发生于术后6个月内，发生率在25％-50％，患者会再次出现心绞痛症状，需再次治疗。由于以上的局限性，目前已很少单独使用。(2)冠状动脉金属支架植入术：为克服球囊成形术的局限性，人们将用不锈钢或合金材料制成的网状金属支架置入冠状动脉内狭窄的阶段支撑血管壁，维持血流通常。即便如此，术后6个月内仍有20％-30％的血管发生再狭窄，这个过程被称为“支架内再狭窄”。(3)药物洗脱支架(drug-elutingstent)植入术：为进一步防止支架内再狭窄的发生，人们专利技术了药物洗脱支架，即用药物包裹金属支架，让药物在局部缓慢释放。药物洗脱支架的使用使支架内再狭窄发生率进一步降低。其中，临床中用于支架涂层的药物，最主要的药理学作用是通过抑制血管平滑肌细胞的增殖，达到抑制血管再狭窄的目的。目前市场上主要包括以下两类：(I)蛋白激酶mTOR的抑制剂：代表药物是依维莫斯(Everolimus)和西罗莫司(sirolimus)；(II)微管蛋白稳定剂：代表药物是紫杉醇(Paclitaxel)。上述这些药物在细胞内作用的生物学靶点不同，但都能够有效抑制血管平滑肌细胞的增殖功能。然而，虽然药物洗脱支架植的使用大大降低了支架内再狭窄的发生，但并没有完全根除相关病变的发生。临床研究的数据显示仍然有不到10％的血管管腔在应用药物洗脱支架后会发生支架内再狭窄。而且，由于这种病变是在使用了增殖抑制剂的情况下发生的，其病理特征与非药物洗脱支架造成的支架内再狭窄并不完全相同。因此，发现新的干预治疗靶点及新的药物类型对进一步提高药物洗脱支架预防再狭窄的效能具有广泛的应用前景。同时，对于那些现有药物不能有效抑制其生长的病变，找到新的药物类型能够为临床医生提供更多的治疗选择。
技术实现思路
针对上述现有技术，本申请人通过实验研究意外发现，抑制细胞内的核糖核酸(RNA)聚合酶I可以有效抑制平滑肌细胞增殖，并且能有效抑制球囊损伤后血管再狭窄的发生。这些结果提示，RNA聚合酶I作为预防血管再狭窄发生的新的生物学靶点，可以使用能够特异性抑制RNA聚合酶I的药物来预防或治疗介入治疗后血管再狭窄的发生。因此，本专利技术的第一个方面，涉及RNA聚合酶I的抑制剂在制备预防或治疗血管损伤后血管再狭窄的药物或产品中的应用；在制备治疗血管损伤的药物或产品中的应用；在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用；在用于制备抑制血管平滑肌细胞增殖的药物或产品中的应用，或者用于抑制血管内膜增生的药物或产品中的应用。进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。本专利技术的第二个方面，涉及一种组合物，所述组合物含有RNA聚合酶I的抑制剂，所述组合物用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。本专利技术的第三个方面，涉及药物洗脱支架，所述药物洗脱支架包被有RNA聚合酶I的抑制剂。所述药物洗脱支架用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。本专利技术的第四个方面，涉及药物释放球囊，所述药物释放球囊包被有RNA聚合酶I的抑制剂。所述药物释放球囊用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。进一步的，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤，例如通过球囊扩张或放入支架引起的血管损伤，或者移植后动脉病或肺动脉高压引起的血管损伤。本专利技术的第四个方面，涉及一种检测RNA聚合酶I表达水平或功能活性，或者检测其抑制剂抑制效率的试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂盒用于诊断血管损伤后的再狭窄和血管平滑肌细胞增生性的血管疾病。本专利技术的第五个方面，涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括检测RNA聚合酶I表达水平或功能活性，或者检测其抑制剂抑制效率的试剂，所述试剂盒用于诊断血管损伤后的再狭窄和血管平滑肌细胞增生性的血管疾病。本专利技术的第六个方面，涉及一种筛选预防或者治疗血管介入治疗后血管再狭窄的药物的方法，所述方法包括：(1)将待测物质加入含有RNA聚合酶I的体系中；(2)测定所述待测物质是否特异性抑制RNA聚合酶I的表达，其中，与未加入待测物质的实验相比，能够特异性抑制RNA聚合酶I表达的物质作为预防或者治疗血管介入治疗后血管再狭窄的候选药物。根据本专利技术上述任一方面的应用、组合物、药物洗脱支架、药物释放球囊、试剂盒、方法，其中所述的RNA聚合酶I的抑制剂可以是能够特异抑制RNA聚合酶I表达的任何物质；包括是在细胞中特异抑制RNA聚合酶I表达的物质，也可以是与RNA聚合酶I具有特异性相互作用。优选的，所述RNA聚合酶I抑制剂可选自RNA聚合酶I的小干扰RNA、硫代核苷或者硫代核苷的类似物或衍生物、放线菌素D或者放线菌素D的类似物或衍生物、CX-5461或者CX-5461的类似物或衍生物、BMH-21或者BMH-21的类似物或衍生物；进一步优选的，所述RNA聚合酶I抑制剂为CX-5461。CX-5461是美国CylenePharmaceuticals公司近期开发出来的新药，是RNA聚合酶I的特异性抑制剂。目前CX-5461的主要用途是抗肿瘤，正在进行临床研究阶段。而申请人在实验大鼠的球囊损伤后血管再狭窄模型上证实血管外局部应用CX-5461干预后显著抑制了血管再狭窄的程度，而对正常血管壁细胞没有明显毒性作用。需要说明的是，在本专利技术中，所述的血管再狭窄是指在局部血管发生损伤时本文档来自技高网...

【技术保护点】
RNA聚合酶I的抑制剂在制备预防或治疗血管损伤后血管再狭窄的药物或产品中的应用；在制备治疗血管损伤的药物或产品中的应用；在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用；在用于制备抑制血管平滑肌细胞增殖的药物或产品中的应用，或者用于抑制血管内膜增生的药物或产品中的应用。

【技术特征摘要】
1.RNA聚合酶I的抑制剂在制备预防或治疗血管损伤后血管再狭窄的药物或产品中的应用；在制备治疗血管损伤的药物或产品中的应用；在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用；在用于制备抑制血管平滑肌细胞增殖的药物或产品中的应用，或者用于抑制血管内膜增生的药物或产品中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血管损伤为动脉粥样硬化介入治疗、移植后动脉病引起的血管损伤。3.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有RNA聚合酶I的抑制剂，所述组合物用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。4.一种药物洗脱支架，其特征在于，所述药物洗脱支架包被有RNA聚合酶I的抑制剂，所述药物洗脱支架用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。5.一种药物释放球囊，其特征在于，所述药物释放球囊包被有RNA聚合酶I的抑制剂，所述药物释放球囊用于预防或治疗血管损伤后再狭窄，或者用于预防或治疗血管损伤，或者用于预防或治疗动脉粥样硬化。6.一种检测RNA聚合酶I表达水平或功能活性，或者检测其抑制剂抑制效率的试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂盒用于诊断血管损伤后的再狭窄和血管平滑肌细胞增生性的血管疾病。7.一种用于诊断血管损伤后的再狭窄和血管平滑肌细胞增生性的血管疾病的试剂盒，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋凡，叶青，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37