靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用制造技术

本发明专利技术公开了靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用，所述化疗药物为顺铂。本发明专利技术提供的技术方案通过下调肺鳞癌中基因TRPM7的表达可以显著提高肺鳞癌对顺铂的化疗敏感性；本发明专利技术技术方案提供的上述基因的表达抑制剂可以有效提高顺铂的化疗敏感性，从而可以降低顺铂的给药剂量，降低顺铂对机体带来的不良反应。本发明专利技术与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步，临床应用价值高。

Application of targeting down regulated TRPM7 gene expression in improving chemosensitivity of squamous cell lung cancer

The invention discloses the application of targeted downregulation of TRPM7 gene expression in improving the sensitivity of lung squamous cell carcinoma chemotherapy. The technical scheme provided by the invention can significantly enhance the chemosensitivity to cisplatin in lung squamous cell carcinoma by down-regulation of TRPM7 gene expression in lung squamous cell carcinoma; inhibitor of these genes provide the technical scheme of the invention can effectively improve the chemotherapy sensitivity of cisplatin, which can reduce the dosage of cisplatin, reduce the adverse reaction of the body caused by cisplatin. Compared with the prior art, the present invention has outstanding substantial characteristics and remarkable progress, and has high clinical application value.

【技术实现步骤摘要】
靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用
本专利技术属于医药领域，涉及肺癌化疗敏感性相关基因的发现，具体涉及靶向下调TRPM7基因表达在提高肺鳞癌化疗敏感性方面的应用。
技术介绍
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤之首。我国肺癌发病率呈现逐年上升趋势，年平均增长近2％。肺癌根据病理学特点的不同分为多种组织类型，肺癌组织类型不同，其治疗措施也不同。根据2004版WHO分类，常见肺癌组织病理学分型分为非小细胞癌(NSCLC)和小细胞癌(SCLC)。非小细胞癌又分为鳞状细胞癌(SCC)、腺癌(AC)和大细胞癌(LCC)。不同肺癌临床治疗方案不同，预后效果也不同。因此，为了提高治疗效果，肺癌的治疗策略已经从传统的以分期为基础的治疗模式转变为以组织学类型和基因突变为指导的个体化、精准的多学科治疗模式。个体化治疗提高了肺癌的治疗和预后效果。腺癌(AC)作为最常见的肺癌组织学类型，在全球及我国发病率均呈上升趋势。流行病学研究结果显示，非小细胞肺癌的发病有明显的性别差异，尤其是腺癌。腺癌占原发肺癌的50％，是非吸烟患者的主要组织学类型。鳞状细胞癌(SCC)又称肺鳞癌，占原发肺癌的30％，是非吸烟患者的另一种主要组织学类型。小细胞肺癌是肺癌常见的类型之一，约占肺癌总数的14％，与吸烟明显相关。作为一种高侵袭性肿瘤，SCLC疾病进展快，易早期发生转移，由于易复发和产生耐药，中位总生存期仅8个月-11个月，5年生存率不足5％。临床上，不同组织学类型肺癌的给药和治疗方案也不同。但是，顺铂为基础的化疗方案仍为肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌的一线治疗方案，顺铂为基础的化疗方案比非顺铂为基础的化疗方案具有更好的生存期。但是，顺铂抵抗出现以及顺铂的毒副反应严重降低了患者的生存质量，一定程度上限制着顺铂的临床应用。针对此种情况，众多医药工作者试图逆转不同肺癌细胞对顺铂抵抗的出现，以及通过提高肺癌对顺铂的化疗敏感性降低顺铂的临床剂量从而降低对患者的毒副作用。STAT3(信号传导蛋白和转录激活物)可通过介导炎症介质的细胞外信号调控肿瘤细胞、免疫细胞等的生物学行为，是慢性炎症促进肿瘤发生及肿瘤相关性炎症形成过程中不可或缺的关键性分子。一般情况下，细胞因子、生长因子等可结合至细胞表面的相应受体，从而启动细胞内酪氨酸激酶磷酸化级联反应。在JAK2、MAPK或mTOR等激酶的作用下，胞浆中的STAT3可因自身Y705及S727位点磷酸化而发生二聚化、活化，此外STAT3亦可通过可逆性乙酰化而活化。活化的STAT3可转位至细胞核内并结合于基因组DNA，发挥转录调控作用。STAT3的这一信号转导及转录激活作用维持和调控着正常机体的一系列生物学行为，包括胚胎发育、程序性细胞死亡、器官发生、先天性免疫、适应性免疫、细胞生长等，而STAT3的异常活化可导致多种疾病的发生。临床研究发现，肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等肿瘤中的STAT3活性均发生高频率的异常活化，且其活化程度与肿瘤患者的预后呈显著反相关，与肿瘤关系密切。TRPM7是TRPM(瞬时受体电位)亚族的一员是具有离子通道和激酶活性双功能的膜蛋白它对阳离子有通透性，使细胞去极化，可使自身和底物磷酸化。TRPM7可以介导感觉信号的传递，调节细胞钙镁平衡和影响发育，其表达及活性异常与多种疾病特别是肿瘤的发生具有相关性。TRPM7通道激酶在细胞的增殖、存活、分化、生长和迁移等一系列细胞活动中起重要作用。TRPM7在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、鼻咽癌等患者中异常高表达，并且与肿瘤的转移、临床分期等相关，是肿瘤预后的独立预测因子。LIN28是一种高度保守的RNA结合蛋白，在let-7的转录调节过程中起重要的负性调控作用，可以抑制let-7的加工合成。LIN28促进胚胎干细胞的快速增长，参与干细胞的增殖，在肿瘤干细胞的形成中发挥重要作用。LIN28在多种肿瘤组织或肿瘤细胞系中高表达，可以促进肿瘤细胞的增殖和肿瘤的进展，与患者预后不良有关。另外LIN28能够促进组织修复。有研究显示LIN28属于一种致癌基因，它在肿瘤细胞中过表达，促进肿瘤细胞的增殖和肿瘤的进展。LIN28在多种肿瘤组织或细胞系中高表达，而且多出现在低分化以及预后差的肿瘤中。同时LIN28的表达与恶性肿瘤患者的生存密切相关，它的高表达可能预示患者预后不良。另外，作为一种参与诱导多能干细胞的多能因子，LIN28可能成为肿瘤的潜在治疗靶点。RNA干扰是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的靶mRNA高效特异性降解的现象，是研究基因功能的重要技术手段。RNA干扰中常用的病毒载体有逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、慢病毒载体等。与其他载体相比，慢病毒载体具有以下优点：(1)既可以感染分裂期细胞又能感染非分裂期细胞。逆转录病毒载体不能感染非分裂期细胞，而慢病毒载体已被证实能有效感染大脑，眼睛，肝脏，造血系统等器官的非分裂期细胞。腺病毒和腺相关病毒载体虽然具有感染非分裂期细胞的能力，但容易引起炎症和毒性反应。另外，慢病毒基因组可以与宿主基因组整合，因此更适合长期诱导转移基因的表达。(2)病毒突变和产生有复制能力的病毒机率小。(3)可以兼容多个转录启动子，转录多个目的序列片段。(4)能够容纳相对大的转移基因序列。慢病毒经过改建后可以容纳10Kb左右的外源基因片段，因此应用范围更加广泛。申请人在研究过程中发现，上述三个基因的表达与不同类型肺癌对顺铂的化疗敏感性存在相关性，然后以该基因为靶标筛选得到了可以增强顺铂化疗敏感性的化合物，化疗时配合该化合物可以降低化疗所需的顺铂剂量，降低顺铂对机体带来的不良反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是提高顺铂对肺腺癌、肺鳞癌和小细胞肺癌的化疗敏感性，从而可以降低顺铂的给药剂量，降低顺铂对机体带来的不良反应。上述目的是通过如下技术方案实现的：肺腺癌化疗敏感性技术方案：基因STAT3作为靶标在制备促进肺腺癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。具体实施例中，所述化疗药物为顺铂。抑制基因STAT3表达的抑制剂在制备促进肺腺癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。其中，所述抑制剂可以为干扰基因STAT3表达的RNA片段，如靶向干扰基因STAT3表达的siRNA或shRNA，或为下调基因STAT3表达的小分子化合物。进一步地，所述小分子化合物具有如下结构的通式：R3选自-H,-OCH3,-OH,-CH3。优选地，所述小分子化合物为(Z)-3-苯基-2-(4-甲基苯甲酰基)丙烯酸。优选地，小分子化合物为(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯甲酰基)丙烯酸。优选地，所述小分子化合物为(Z)-3-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯甲酰基)丙烯酸。优选地，所述小分子化合物为(Z)-3-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯甲酰基)丙烯酸。肺鳞癌化疗敏感性技术方案：基因TRPM7作为靶标在制备促进肺鳞癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。具体实施例中，所述化疗药物为顺铂。抑制基因TRPM7表达的抑制剂在制备促进肺鳞癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。其中，所述抑制剂可以为干扰基因TRPM7表达的RNA片段，如靶向干扰基因TRPM7表达的siRNA或shRNA，或为下调基因TRPM7表达的小分子化合物。进一步地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
基因TRPM7作为靶标在制备促进肺鳞癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.基因TRPM7作为靶标在制备促进肺鳞癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述化疗药物为顺铂。3.抑制基因TRPM7表达的抑制剂在制备促进肺鳞癌对化疗药物敏感性的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抑制剂为干扰基因TRPM7表达的RNA片段，或为下调基因TRPM7表达的小分子化合物。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述小分子化合物具有如下结构的通式：R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭守河，
申请(专利权)人：南京九寿堂医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32