增加白蛋白和/或减少CRP的IL‑6拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及使用IL‑6拮抗剂例如对IL‑6具有结合特异性的抗体及其片段来提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的治疗方法。在优选实施方案中，抗IL‑6抗体是人源化和／或非糖基化的。而且，在优选实施方案中，这些患者包括在治疗之前表现出(或有风险发生)升高的血清c反应蛋白水平或降低的血清白蛋白水平的那些患者。在另一个优选实施方案中，患者的Glasgow预后评分将提高并且生命力优选地提高。

The increase of albumin and / or reduce CRP IL 6 antagonist

The present invention relates to the use of IL 6 antagonists such as IL 6 antibodies and fragments thereof having binding specificity to improve the treatment of the corresponding needs with vitality or quality of life. In a preferred embodiment, the anti IL antibody is 6 humanized and / or non glycosylated. Moreover, in the preferred embodiment, these patients include those who exhibit elevated risk of serum C reactive protein levels or lower serum albumin levels prior to treatment. In another preferred embodiment, the patient's Glasgow prognostic score will be increased and vitality preferably improved.

【技术实现步骤摘要】
增加白蛋白和/或减少CRP的IL-6拮抗剂本申请是申请日为2009年11月24日、申请号为200980155125.9、专利技术名称为“增加白蛋白和/或减少CRP的IL-6拮抗剂”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求均在2008年11月25日提交的美国临时专利申请号61/117,811、61/117,861和61/117,839的优先权；并且还是2009年7月14日提交的美国申请12/502,581、2009年3月6日提交的美国序号12/399,156、2009年2月24日提交的美国序号12/391,717和2009年2月5日提交的美国序号12/366,567的部分继续申请，其每一个的公开内容在此通过引用整体并入。2009年11月24日创建的大小为331,894字节的名为“67858o702002.txt”的文件中的序列表在此通过引用整体并入。专利技术背景专利
本专利技术是公开于上文提到的专利申请的申请人的在先专利技术的延伸，涉及新的抗IL-6抗体和使用抗IL-6抗体、优选本文描述的那些的新疗法和治疗方案。特别地，本专利技术涉及提高有相应需要的患者的生命力或生活质量的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，藉此降低患者的C反应蛋白(“CRP”)水平和/或提高患者的白蛋白水平。在一个方面，本专利技术涉及降低有相应需要的C反应蛋白水平的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，藉此降低患者的CRP水平，并监测患者以评估患者CRP水平。在一个实施方案中，IL-6拮抗剂包括抗IL-6抗体或抗体片段，例如与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位的抗IL-6抗体或抗体片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合人IL-6的人源化、人、嵌合或单链形式。在另一方面，本专利技术涉及提高有相应需要的患者中白蛋白水平的方法，包括给患者施用IL-6拮抗剂，藉此升高患者的血清白蛋白水平，并监测患者以评估白蛋白水平。在一个实施方案中，IL-6拮抗剂包括抗IL-6抗体或抗体片段，例如与包括以下的抗IL-6抗体特异性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位和/或竞争性结合完整人IL-6多肽或其片段上相同的线性或构象性表位的抗IL-6抗体或抗体片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35或Ab36及其特异性结合人IL-6的人源化、人、嵌合或单链形式。在另一方面，本专利技术提供了新的组合疗法，其中通过施用至少一种IL-6拮抗剂和至少一种其他治疗性化合物例如他汀类化合物而在有相应需要的患者中降低CRP水平和/或升高白蛋白水平，所述他汀类化合物包括但不限于阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、斯伐他汀或其任意组合。本专利技术还涉及使用清除半衰期为至少约25天的抗IL-6抗体、优选非糖基化和/或人源化抗体在有相应需要的患者中降低CRP水平和/或升高白蛋白水平的新方法。相关技术描述白介素-6(下文称为“IL-6”)(还称为干扰素-β2；B细胞分化因子；B细胞刺激因子-2；肝细胞刺激因子；杂交瘤生长因子；和浆细胞瘤生长因子)是参与许多生物过程的多功能细胞因子，所述生物过程例如调节急性炎症应答、调节特异性免疫应答（包括B细胞和T细胞分化）、骨代谢、血小板生成、表皮细胞增殖、月经、神经细胞分化、神经保护、衰老、癌症和阿尔茨海默病中出现的炎症反应。参见A.Papassotiropoulos等,NeurobiologyofAging,22:863-871(2001)。IL-6是通过受体复合物促进细胞应答的细胞因子家族成员，所述受体复合物由信号转导糖蛋白gp130的至少一个亚基和IL-6受体(“IL-6R”)(还称为gp80)组成。IL-6R还可以可溶形式(“sIL-6R”)存在。IL-6结合IL-6R，然后二聚化信号转导受体gp130。参见Jones,SA,J.Immunology,175:3463-3468(2005)。人类中，编码IL-6的基因组织形式为五个外显子和四个内含子，并定位于染色体7的短臂7p21。IL-6RNA的翻译和翻译后加工导致具有184个氨基酸的21至28kDa蛋白以其天然形式形成。参见A.Papassotiropoulos,等,NeurobiologyofAging,22:863-871(2001)。如本文更详细说明的，据信IL-6在多种疾病和疾患的发展中起作用，所述疾病和疾患包括但不限于疲劳、恶病质、自身免疫疾病、骨骼系统疾病、癌症、心脏病、肥胖、糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病和多发性硬化。由于意识到IL-6参与多种疾病和疾患，本领域依然需要用于预防或治疗与IL-6相关的疾病的组合物和方法，以及鉴定具有与IL-6相关的疾病或疾患的患者的筛选方法。特别优选的抗IL-6组合物是当施用至患者时具有最小火最小化不良反应的那些组合物。减少或抑制与IL-6相关的疾病或疾患的组合物或方法有益于有相应需要的患者。IL-6的功能不限于免疫应答，因为它在血细胞生成、血小板生成、破骨细胞形成、肝脏急性期反应的引发中起作用，导致C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状蛋白A(SAA)蛋白的升高。已知它是表皮角蛋白细胞、肾小球膜细胞、骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长因子(Grossman等.,1989ProtNatlAcadSci.,86,(16)6367-6371;Horii等.,1989,JImmunol,143,12,3949-3955;Kawano等.,1988,Nature332,6159,83-85)。IL-6由多种细胞类型产生，包括单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、表皮角蛋白细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、胶质细胞、软骨细胞、T和B细胞和一些肿瘤细胞(Akira等,1990,FASEBJ.,4,11,2860-2867)。除了组成型产生IL-6的肿瘤细胞外，正常细胞不表达IL-6，除非适当刺激。在许多癌类型中发现了升高的IL-6水平，包括乳腺癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌和多发性骨髓瘤(例如Chopra等.,2004,MJAFI60:45-49;Songur等.,2004,Tumori90:196-200;Blay等.,1992,CancerResearch52:3317-3322;Nikiteas等.,2005,WorldJ.Gasterenterol.11:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗人IL‑6抗体或抗人IL‑6抗体片段在制备药物中的用途，所述药物用于提高有相应需要的患者生命力或生活质量的治疗方案中，其中通过施用所述药物降低所述患者的血清C反应蛋白(“CRP”)水平，其中所述患者患有与升高的IL‑6和提高的CRP水平相关的癌症或自身免疫疾病或炎症状况并且所述抗人IL‑6抗体或抗人IL‑6抗体片段包括SEQ ID NO:20的V

【技术特征摘要】
2008.11.25 US 61/117,861;2008.11.25 US 61/117,839;1.抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段在制备药物中的用途，所述药物用于提高有相应需要的患者生命力或生活质量的治疗方案中，其中通过施用所述药物降低所述患者的血清C反应蛋白(“CRP”)水平，其中所述患者患有与升高的IL-6和提高的CRP水平相关的癌症或自身免疫疾病或炎症状况并且所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段包括SEQIDNO:20的VL多肽和SEQIDNO:19的VH多肽。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗方案还包括监测所述患者以评估所述患者血清CRP水平的降低。3.抗人IL-6抗体在制备药物中的用途，所述药物用于提高有相应需要的患者生命力或生活质量的治疗方案中，其中所述患者患有与升高的IL-6和降低的血清蛋白水平相关的癌症或自身免疫疾病或炎症状况并且所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段包括SEQIDNO:20的VL多肽和SEQIDNO:19的VH多肽。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述治疗方案还包括监测所述患者以评估所述患者血清白蛋白水平的提高。5.抗人IL-6抗体在制备药物中的用途，所述药物用于提高有相应需要的患者生命力或生活质量的治疗方案中，其中所述患者患有与升高的IL-6和提高的CRP水平相关的癌症或自身免疫疾病或炎症状况并且所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段包括SEQIDNO:20的VL多肽和SEQIDNO:19的VH多肽。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述治疗方案还包括监测所述患者以评估所述患者血清CRP水平的降低和所述患者血清白蛋白水平的提高。7.根据权利要求1、2、5或6所述的用途，其中所述患者在治疗前具有升高的血清CRP水平。8.根据权利要求3、4、5或6所述的用途，其中所述患者在治疗前具有降低的血清白蛋白水平。9.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段的可变区由SEQIDNO:657中的VH多肽和SEQIDNO:709中的VL多肽组成。10.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗体包含人恒定结构域。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述人恒定结构域包括IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域。12.根据权利要求11所述的用途，其中所述人恒定结构域包括IgG1恒定结构域。13.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述人抗IL-6抗体还包括分别由SEQIDNO:588和SEQIDNO:586组成的重链和轻链恒定区。14.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段是非糖基化的。15.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段含有经过修饰而改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。16.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段是人、人源化、单链或嵌合抗体。17.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段用于治疗癌症。18.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗人IL-6抗体或抗人IL-6抗体片段用于治疗自身免疫疾病或炎症。19.根据权利要求17所述的用途，其中患者已经被诊断患有选自以下的癌症：棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性原始巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突细胞白血病、急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病、釉质细胞瘤、腺癌、囊性腺样癌、牙源性腺样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位不明的癌症、原位癌、阴茎癌、原发部位不明癌、癌肉瘤、Castleman病、中枢神经系统胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核球性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、Degos病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促纤维增生性小圆细胞瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、内膜样瘤、与肠病相关的T-细胞淋巴瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、感觉神经细胞瘤、尤因家族肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管肿瘤、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎中胎、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、胚组织瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养层细胞瘤、骨巨细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、毛细胞性白血病、头颈癌、心脏癌、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·L·史密斯，
申请(专利权)人：奥尔德生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US