抗IL‑23抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗IL‑23p19的结合化合物，特别是人源化抗IL‑23p19抗体；及使用其的治疗及诊断方法以及组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL-23抗体
本专利技术总体上涉及用于诊断性及治疗性用途的抗IL-23p19抗体。更特别是，公开了用于治疗各种疾病或病症的人源化抗IL-23p19抗体及使用方法。亦公开了包含这些化合物的药物组合物及试剂盒。专利技术背景高等真核生物经进化会对病原体起复杂的应答，该应答由先天性免疫应答起始且随后为适应性免疫应答。此两种机制一起不仅根除感染生物体的病原体而且亦产生针对未来暴露的长期免疫应答。缺乏这些反应会使适应性免疫应答对感染及/或变化的敏感性增加，导致慢性炎症及自身免疫性。IL-12为一种由p40及p35蛋白亚单元组成的杂二聚细胞因子，其长时间以来被视为先天性免疫应答的标志性细胞因子，对应变性免疫性具有较大影响。然而，关于此细胞因子的生物学作用的研究的数据产生令人费解的结果。例如，尽管缺乏p40的小鼠对胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)及实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)具有抗性，但缺乏p35的小鼠易感患以上两种疾病且甚至显示恶化的疾病。这些难题随着在1990年代后期发现在免疫应答中具有不同作用的IL-12细胞因子家族新成员IL-23而开始得以解决。IL-23由与IL-12共有的亚单元(p40)及独特p19亚单元构成。尽管共有此p40亚单元，但IL-23及IL-12的作用极不相同。IL-12经由促进Th1细胞分化、增殖及活化而对Th1反应极为重要。相比之下，IL-23支持新近确定的一组CD4+T辅助细胞的发育及维持，所述CD4+T辅助细胞由于能够产生IL-17及相关细胞因子而称为Th17细胞。日益增多的证据表明IL-23参与慢性自身免疫炎症，且IL-23活性的调节可提供针对自身免疫疾病的有前途的疗法。因此，需要具有有益药理学性质的针对IL-23的拮抗剂分子，其可用作治疗人类疾病，特别是免疫及自身免疫疾病的治疗剂。因此，本专利技术的一个目标在于提供抗IL-23拮抗剂分子，特别是对IL-23具有高结合亲和力的抗IL-23拮抗剂分子。本专利技术的另一目标在于提供对IL-23具有高特异性的抗IL-23拮抗剂分子。本专利技术的另一目标在于提供对IL-23与其受体的缔合具有高阻断活性的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有强力细胞活性的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有有利生物利用度的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有有利生物物理学性质的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的其它目标包括上述任何目标的组合。专利技术概述本专利技术解决以上需要且提供与IL-23蛋白的p19亚单元结合的抗体。在一个方面中，本专利技术的抗体以高亲和力与人类IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的抗体抑制小鼠脾细胞经IL-23刺激产生IL-17。在另一方面中，本专利技术的抗体不与作为IL-23的密切相关家族成员的IL-12结合亦不拮抗IL-12。在一个实施方案中，本专利技术提供由小鼠融合瘤产生的抗IL-23p19抗体，例如单克隆抗体。在一个实施方案中，本专利技术提供全长抗IL-23p19抗体。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗IL-23p19人源化抗体，例如人源化单克隆抗IL-23p19抗体，例如全长人源化单克隆抗IL-23p19抗体。在一个方面中，本专利技术的人源化抗体以高亲和力与人类IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体亦以高亲和力与短尾猴(cynomolgus)IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体抑制DB细胞中由IL-23诱导的STAT3磷酸化。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体通过与IL-23的p19亚单元结合来拮抗IL-23的作用，例如通过对IL-17及IL-22的细胞因子的抑制所测量，所述细胞因子系由IL-23刺激产生。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体具有有利的药物动力学(PK)概况。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体具有有利生物物理学性质，例如质量、稳定性或溶解性，例如由呈单体形式抗体的百分比所确定。其它实施方案涵盖编码本专利技术的抗体的DNA分子、包含这些DNA分子的表达载体及宿主细胞、及制备本专利技术的抗体的方法。本专利技术另外提供本专利技术的抗体特别是针对免疫及自身免疫疾病的治疗性用途。在一个实施方案中，本专利技术另外提供一种抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其包含轻链CDR1(L-CDR1)序列SEQIDNO:1、4、6、7、8、11、15、18、19、22、27或30；轻链CDR2(L-CDR2)序列SEQIDNO:2、5、9、12、16、20、23、25、28或31；轻链CDR3(L-CDR3)序列SEQIDNO:3、10、13、14、17、21、24、26、29或32；重链CDR1(H-CDR1)序列SEQIDNO:33、36、38、40、43、45、48、51、54、57、60、63、66、67、68、69、77或80；重链CDR2(H-CDR2)序列SEQIDNO:34、39、41、46、49、52、55、58、61、64、70、72、73、75、78或81；及重链CDR3(H-CDR3)序列SEQIDNO:35、37、42、44、47、50、53、56、59、62、65、71、74、76、79或82。在一个实施方案中，抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含：轻链可变区，该轻链可变区包含以上所列L-CDR1、以上所列L-CDR2及以上所列L-CDR3；及重链可变区，该重链可变区包含以上所列H-CDR1、以上所列H-CDR2及以上所列H-CDR3。在一个实施方案中，本专利技术另外提供一种抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含分别为SEQIDNO:1、2、3、33、34及35的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:4、5、3、36、34及37的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:1、2、3、38、39及35的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:6、2、3、40、41及42的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:7、2、3、43、41及44的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:8、9、10、45、46及47的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；分别为SEQIDNO:8、9、10、48、49及50的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:11、12、13、51、52及53的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:7、2、14、54、55及56的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:15、16、17、57、58及59的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.04 US 61/410,158;2010.11.10 US 61/411,953;1.抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)轻链可变区，该轻链可变区包含的CDR1-L的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示；CDR2-L的氨基酸序列如SEQIDNO:20所示；及CDR3-L的氨基酸序列如SEQIDNO:21所示；及b)重链可变区，该重链可变区包含的CDR1-H的氨基酸序列如SEQIDNO:63、66、67或68所示；CDR2-H的氨基酸序列如SEQIDNO:64所示；及CDR3-H的氨基酸序列如SEQIDNO:65所示。2.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)轻链可变区，该轻链可变区包含的CDR1-L的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示；CDR2-L的氨基酸序列如SEQIDNO:20所示；及CDR3-L的氨基酸序列如SEQIDNO:21所示；及b)重链可变区，该重链可变区包含的CDR1-H的氨基酸序列如SEQIDNO:63所示；CDR2-H的氨基酸序列如SEQIDNO:64所示；及CDR3-H的氨基酸序列如SEQIDNO:65所示。3.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)轻链可变区，该轻链可变区包含的CDR1-L的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示；CDR2-L的氨基酸序列如SEQIDNO:20所示；及CDR3-L的氨基酸序列如SEQIDNO:21所示；及b)重链可变区，该重链可变区包含的CDR1-H的氨基酸序列如SEQIDNO:66所示；CDR2-H的氨基酸序列如SEQIDNO:64所示；及CDR3-H的氨基酸序列如SEQIDNO:65所示。4.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)轻链可变区，该轻链可变区包含的CDR1-L的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示；CDR2-L的氨基酸序列如SEQIDNO:20所示；及CDR3-L的氨基酸序列如SEQIDNO:21所示；及b)重链可变区，该重链可变区包含的CDR1-H的氨基酸序列如SEQIDNO:67所示；CDR2-H的氨基酸序列如SEQIDNO:64所示；及CDR3-H的氨基酸序列如SEQIDNO:65所示。5.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)轻链可变区，该轻链可变区包含的CDR1-L的氨基酸序列如SEQIDNO:19所示；CDR2-L的氨基酸序列如SEQIDNO:20所示；及CDR3-L的氨基酸序列如SEQIDNO:21所示；及b)重链可变区，该重链可变区包含的CDR1-H的氨基酸序列如SEQIDNO:68所示；CDR2-H的氨基酸序列如SEQIDNO:64所示；及CDR3-H的氨基酸序列如SEQIDNO:65所示。6.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：轻链可变区，该轻链可变区由氨基酸序列SEQIDNO:158或160组成；及重链可变区，该重链可变区由氨基酸序列SEQIDNO:166或168组成。7.如权利要求6的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含由氨基酸序列SEQIDNO:160组成的轻链可变区及由氨基酸序列SEQIDNO:166组成的重链可变区。8.如权利要求6的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含由氨基酸序列SEQIDNO:160组成的轻链可变区及由氨基酸序列SEQIDNO:168组成的重链可变区。9.如权利要求6的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含由氨基酸序列SEQIDNO:158组成的轻链可变区及由氨基酸序列SEQIDNO:166组成的重链可变区。10.如权利要求6的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含由氨基酸序列SEQIDNO:158组成的轻链可变区及由氨基酸序列SEQIDNO:168组成的重链可变区。11.如权利要求6的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含与人类IgG1重链恒定区连接的氨基酸序列SEQIDNO:166或168，以及与人类κ轻链恒定区连接的氨基酸序列SEQIDNO:158或160。12.如权利要求1的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：a)人源化轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:158或160的CDR，以及氨基酸序列与SEQIDNO:158或160的可变域轻链氨基酸序列的骨架区氨基酸序列一致的骨架区；及b)人源化重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:166或168的CDR，以及氨基酸序列与SEQIDNO:166或168的可变域重链氨基酸序列的骨架区氨基酸序列一致的骨架区。13.如权利要求1-12中任一项的抗IL-23p19抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。14.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：RR巴里特，K卡纳达，KM卡特龙，R科彭哈佛，LE弗里戈，EL雷蒙德，S辛格，X朱，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：
国别省市：