【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有glp1/胰高血糖素受体激动剂活性的长效胰高血糖素类似物的医疗用途。公开了显示出改善的耐受性的剂量方案。
技术介绍
1、胰高血糖素样蛋白1(glp1)受体激动剂最近不仅成为2型糖尿病的治疗选择，也成为肥胖症的治疗选择。目前，激活glp1受体和胰高血糖素受体二者的几种化合物正在临床开发中。glp1受体(glp1r)激动作用通过诱导作用于胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌来实现降糖。另外，glp1r激动剂通过由于中枢介导的机制引起的抑制食物摄入以及还通过抑制胃排空和肠转运来降低体重。胰高血糖素(gcg)受体激动作用通过增加能量消耗来降低体重，并且可以积极影响脂质代谢，从而降低血浆和肝脏甘油三酯和血浆胆固醇。在患有2型糖尿病、超重、肥胖症和nash的患者中，预期glp1r和gcg受体(gcgr)的双重激动作用会导致hba1c降低以及体重减轻和nash改善。预期glp1r/gcgr双重激动剂对glp1和胰高血糖素受体的同时激活会导致比纯glp1受体激动剂更持久的负能量平衡，并且导致稳健的体重减轻和nash改善。假设glp1和胰高血糖素受体激活的平衡是在有利的利益-风险状况下实现体重减轻和体重维持以及改善nash的关键因素。
2、迄今为止，几种临床glp1/gcgr双重激动剂进入2期临床开发。临床研究中最常见的不良事件(ae)是恶心、呕吐、腹泻、头痛和心率加快。这些事件似乎是剂量依赖性的。胃肠(gi)副作用是glp1r激动剂的熟知副作用。来自glp1r激动剂的多项研究和临床经验表明，可以通过剂量递增来减轻gi
3、wo 2014/091316涉及胰高血糖素和glp1的共激动剂。wo 2017/153575公开了这些共激动剂的其他数据，包括来自g933的临床试验的数据。
4、wo 2014/056872 a1和wo 2018/100174 a1公开了激活glp1和胰高血糖素受体的激动肽-4衍生物。在这些激动肽-4衍生物中，除其他取代外，在14位的甲硫氨酸被侧链中携带nh2基团的氨基酸替代，所述氨基酸进一步被非极性残基(例如，任选与接头组合的脂肪酸)取代。
5、化合物i
6、wo 2015/055801和wo 2015/055802公开了与人胰高血糖素相比对glp1受体具有增加的选择性的胰高血糖素类似物肽。wo2015/055801中的表2和表3提供了不同类似物对内源性glp1受体(实施例3)和对内源性胰高血糖素受体(实施例4)的ec50值。化合物13具有以下序列和结构
7、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfi-k([17-羧基-十七酰基]-异glu-gsgsgg)-wlesa-nh2(seq id no.:1)，
8、
9、并且在本文中称为化合物i。
10、化合物i是glp1r和gcgr双重激动剂，通过它们在适当测定中刺激细胞内camp形成的能力所确定的(例如，如wo 2015/055801，实施例2，第36页，表1，以及实施例3和实施例4，第37-40页，表2和表3中所披露的)。
11、化合物i可以制造成无定形固体的形式，例如钠盐的形式。化合物i可以配制为包含化合物i(或其钠盐)和技术人员通常已知的其他药学上可接受的赋形剂的水溶液，并且经由皮下注射施用。
12、化合物i最近在首次人体试验(first-in-man)i期单次上升剂量研究中进行了研究。在这项研究中，0.3mg的剂量在33％健康受试者中导致“轻度食欲缺乏”。在0.5mg剂量组中，该特定ae增加至50％。剂量递增至1.2mg与83％的受试者经历中度至重度恶心持续1至6天以及轻度至重度呕吐相关。
13、化合物i在人体中的半衰期估计为约110h，这允许每周一次的治疗方案。
14、需要进一步的方法改善glp1/gcgr双重(肽类)激动剂(如化合物i)的耐受性。更具体地说，需要新的方法(如剂量方案或剂量递增方案)减少不期望的不良事件，但同时允许利用期望的药理效应(例如，体重减轻、血糖管理或肝脏脂肪减少)。
技术实现思路
1、本文提供了肽类glp1/胰高血糖素受体激动剂(例如化合物i)的医疗用途，其中
2、a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；
3、b)所述激动剂皮下施用至少两次；其特征在于
4、c)两次连续施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。
5、因此，提供了一种用于人的肽类glp1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物i)的给药方案，其中所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期，其特征在于所述激动剂的两次连续施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。
6、在一些实施方案中，所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率在1.0与5.0之间。
7、所述激动剂可以每周两次(twice per week)(每周两次(twice weekly)，在本文中也表示为“bw”)或更频繁地(例如，每隔一天或每日)施用。
8、所述glp1/胰高血糖素受体激动剂是肽，例如，长效肽。所述肽可以携带半衰期延长部分。在这方面，所述肽可以是对两种受体具有活性的酰化的长效胰高血糖素或glp1类似物。
9、在一个具体实施方案中，所述激动剂是化合物i。因此，提供了一种用于人的化合物i的给药方案，其特征在于化合物i的两次连续皮下施用之间的间隔使得化合物i在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。
10、因此，提供了一种用于人的肽类glp1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物i)的给药方案，其中所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期，其特征在于所述激动剂的两次连续施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。
11、所述激动剂可以在肥胖症、ii型糖尿病(t2dm)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)(包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝(nafl)或nafld相关肝纤维化和/或肝硬化)的治疗中使用。
12、皮下注射就患者便利性而言具有一些缺点。所述患者在注射过程中可能经历疼痛或不适，或者就注射部位的局部耐受性而言可能有一些不便。因此，通常将注射次数保持为最小。
13、然而，现在已经发现，当更频繁地施用肽类glp1/胰高血糖素激动剂时(即，当两次药物施用之间的间隔更短时)，所述激动剂的耐受性可以增加(即，不良事件的数量或严重程度降低)。因此，在一些情况下，更短的施用间隔(根据本专利技术的给药方案)可以导致患者便利性的总体增加。
14、在使用化合物i的临床试验中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂的人给药方案，所述激动剂在人体中具有至少60小时的给定血浆半衰期，
2.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率在1.0与5.0之间。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂在较长的时间段内(例如，在数周、数月、亚长期或长期)施用。
4.根据权利要求1、2或3所述的给药方案，其中所述激动剂是与人胰高血糖素相比具有50％或更高的序列同一性的胰高血糖素类似物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂是
6.根据权利要求6所述的给药方案，其中化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。
7.一种化合物I的人给药方案，其特征在于化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的给药方案，其中在所述激动剂的剂量递增过程中应用所述给药方案。
9.一种用
10.根据权利要求9所述的用于所述用途的根据权利要求9所述的激动剂，其中所述激动剂是包含半衰期延长部分的肽类长效GLP1/胰高血糖素受体激动剂。
11.根据权利要求9或10所述的用于所述用途的根据权利要求10所述的激动剂，其中所述激动剂是与人胰高血糖素相比具有50％或更高的序列同一性的胰高血糖素类似物。
12.根据权利要求9所述的用于所述用途的根据权利要求9至11中权利要求任一项所述的激动剂，其中所述激动剂是化合物I。
13.一种用于在人的医疗中使用的化合物I，其中化合物I皮下施用至少两次，其特征在于化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的激动剂，其用于在治疗2型糖尿病(T2DM)、肥胖症或NASH的方法中使用。
15.一种用于皮下注射的药物组合物，所述药物组合物包含用于在治疗T2DM、肥胖症或NASH的方法中使用的肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物I)，其中
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肽类glp1/胰高血糖素受体激动剂的人给药方案，所述激动剂在人体中具有至少60小时的给定血浆半衰期，
2.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率在1.0与5.0之间。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂在较长的时间段内(例如，在数周、数月、亚长期或长期)施用。
4.根据权利要求1、2或3所述的给药方案，其中所述激动剂是与人胰高血糖素相比具有50％或更高的序列同一性的胰高血糖素类似物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂是
6.根据权利要求6所述的给药方案，其中化合物i的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。
7.一种化合物i的人给药方案，其特征在于化合物i的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的给药方案，其中在所述激动剂的剂量递增过程中应用所述给药方案。
9.一种用于在人...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·代施，A·M·亨尼格，C·I·肖尔奇，C·塔默，J·P·M·伯格斯特兰德，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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