【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种无七之子蛋白1(son of sevenless，sos1)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂或sos1抑制剂和mek抑制剂的组合，所述无七之子蛋白1(sos1)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂或sos1抑制剂和mek抑制剂的组合用于治疗对用kras g12c的抑制剂治疗有耐药性的癌症，特别是其中癌细胞展现出原发性krasg12c突变和进一步的继发性突变y96x(优选y96d或y96s)的癌症。
技术介绍
1、v-ki-ras2 kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)是编码ras gtp酶的人ras基因之一。kras蛋白是一种小gtp酶，其在生长因子信号传导途径中起分子开关的作用，影响多种细胞过程(如增殖、代谢和生长)。kras在gdp结合的非活性构象与gtp结合的活性构象之间切换。诸如sos1的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的结合促进gdp从ras家族蛋白释放，从而实现gtp结合，并且产生激活下游途径的活性形式。
2、sos1(无七之子蛋白1)是最初鉴定的果蝇蛋白无七之子蛋白的人同源物。sos1关键性地参与癌症中ras家族蛋白信号传导的激活。对sos1的催化位点与ras家族蛋白结合的选择性药理学抑制可以防止sos1介导ras家族蛋白激活为gtp结合形式，并且sos1抑制剂抑制细胞中ras家族蛋白下游的信号传导。在与对ras家族蛋白的依赖相关的癌细胞中，sos1抑制剂提供抗癌功效。从wo 2020/254451 a1了解到一种用于治疗癌症的sos1抑制剂与mek
3、kras是一种通常在癌症中突变的基因。kras突变(如氨基酸g12、g13、q61、a146)发现于多种人癌症(包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌)中。非小细胞肺癌(nsclc)中的大多数kras突变发生在密码子12处，并且kras突变中大约一半是甘氨酸被取代为半胱氨酸(g12c)。尽管频率很高，但针对kras突变癌症的靶向疗法的研发长期以来一直不令人满意。最近，已经产生了几种可以抑制具有g12c突变的kras蛋白的功能的药物。几种kras g12c抑制剂(包括阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西布(sotorasib))已经进入临床试验，这几种krasg12c抑制剂在携带kras g12c突变的转移性非小细胞肺癌中展示出有前景的结果。
4、通常，在几乎所有对靶向疗法有反应的实体瘤中，都不可避免地产生获得性中靶耐药性，从而导致临床复发。因此，在使用阿达格拉西布和索托拉西布的靶向疗法中将不可避免地发生靶基因的继发性突变的获得(中靶机制)，从而导致获得性耐药性。目前正在讨论对kras g12c抑制剂的耐药性机制和组合疗法的可能靶标(dunnett-kane等人,cancers,2021,13(1),151)，并且阿达格拉西布和索托拉西布二者已经在早期临床试验中与shp2(含有src同源区2结构域的磷酸酶-2)抑制剂组合进行测试(hata等人,nat.med.,2020,26,169-170)。
5、然而，到目前为止，没有报道描述kras中引起对kras g12c抑制剂的获得性耐药性的继发性突变的数据。尽管如此，仍预期在kras中有赋予对索托拉西布和阿达格拉西布的获得性耐药性的继发性突变，并且需要克服这种耐药性的可能策略。
6、因此，本专利技术的一个目标是提供允许对kras g12c抑制剂具有获得性耐药性的癌症的二级治疗选择的抑制剂。
技术实现思路
1、在针对索托拉西布和阿达格拉西布的获得性中靶耐药性的细胞系模型中，发现具有继发性突变y96d或y96s(y96d/s)的克隆对kras g12c抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布具有耐药性。诸如bi-3406的sos1抑制剂和所述sos1抑制剂与诸如曲美替尼的mek抑制剂的组合显示针对具有原发性g12c突变加继发性y96d或y96s突变的细胞的有效活性。这为二线疗法提供了一种选择，以克服由如预期在用索托拉西布和阿达格拉西布治疗的过程中出现的继发性kras突变引起的获得性耐药性。
2、根据第一方面提供了一种无七之子蛋白1(sos1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂，所述无七之子蛋白1(sos1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂用于治疗和/或预防癌症，其中将所述sos1抑制剂或所述mek抑制剂单独施用或将所述sos1抑制剂与所述mek抑制剂组合施用，其中所述癌症对用kras g12c的抑制剂的治疗具有耐药性。
3、在一个实施方案中，在用kras g12c的抑制剂的较早治疗之后，所述癌症已经变得对用kras g12c的抑制剂的治疗具有耐药性。
4、在一个实施方案中，所述癌症对用索托拉西布(amg 510)和/或阿达格拉西布(mrtx 849)的治疗具有耐药性。
5、在优选的实施方案中，在用索托拉西布(amg 510)和/或阿达格拉西布(mrtx 849)的较早治疗之后，所述癌症已经变得对用索托拉西布(amg 510)和/或阿达格拉西布(mrtx849)的治疗具有耐药性。
6、在一个实施方案中，所述癌症的癌细胞展现出原发性kras g12c突变，并且进一步展现出优选地选自y96d和y96s的继发性突变y96x。
7、在一个实施方案中，已确定所述癌症的癌细胞展现出原发性kras g12c突变，并且进一步展现出优选地选自y96d和y96s的继发性突变y96x。
8、在实施方案中，所述sos1抑制剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
9、
10、
11、
12、
13、
14、在实施方案中，所述mek抑制剂选自曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、瑞美替尼和以下化合物或其药学上可接受的盐：
15、
16、
17、
18、
19、
20、
21、
22、
23、
24、
25、在实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓样白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
26、另一方面涉及一种包含sos1抑制剂作为活性成分的药物组合物。另一方面涉及一种包含mek抑制剂作为活性成分的药物组合物。另一方面涉及一种包含sos1抑制剂和mek抑制剂作为活性成分的药物组合，所述药物组合用于治疗和/或预防癌症，其中所述癌症对用kras g12c的抑制剂的治疗具有耐药性。
27、另一方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒在一个或多个容器中包含：
28本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种无七之子蛋白1(SOS1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，所述无七之子蛋白1(SOS1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂用于治疗和/或预防癌症，其中将所述SOS1抑制剂或所述MEK抑制剂单独施用或将所述SOS1抑制剂与所述MEK抑制剂组合施用，其特征在于所述癌症对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有耐药性。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的SOS1抑制剂和/或MEK抑制剂，其中所述癌症对用索托拉西布(AMG 510)和/或阿达格拉西布(MRTX 849)的治疗具有耐药性。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂和/或MEK抑制剂，其中所述癌症的癌细胞展现出原发性KRAS G12C突变，并且进一步展现出优选地选自Y96D和Y96S的继发性突变Y96X。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂和/或MEK抑制剂，其中所述SOS1抑制剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂和/或MEK抑制剂，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓样白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
7.一种包含SOS1抑制剂或MEK抑制剂作为活性成分的药物组合物或包含SOS1抑制剂和MEK抑制剂作为活性成分的药物组合，所述药物组合物或所述药物组合用于治疗和/或预防癌症，其中所述癌症对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有耐药性。
8.一种试剂盒，所述试剂盒在一个或多个容器中包含：
9.一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的SOS1抑制剂或治疗有效量的MEK抑制剂或治疗有效量的SOS1抑制剂与治疗有效量的MEK抑制剂的组合，其中所述癌症对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有耐药性。
10.一种SOS1抑制剂和/或MEK抑制剂用于制造用于在治疗和/或预防癌症中使用的药剂的用途，其中将所述SOS1抑制剂或所述MEK抑制剂单独使用或将所述SOS1抑制剂与所述MEK抑制剂组合使用，其特征在于所述癌症对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有耐药性。
11.根据权利要求7所述的药物组合物或药物组合、根据权利要求8所述的试剂盒、根据权利要求9所述的方法或根据权利要求10所述的用途，其中所述SOS1抑制剂是如权利要求4中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，和/或所述MEK抑制剂是如权利要求5中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求7所述的药物组合物或药物组合、根据权利要求8所述的试剂盒、根据权利要求9所述的方法或根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症对用索托拉西布(AMG510)和/或阿达格拉西布(MRTX 849)的治疗具有耐药性。
13.根据权利要求7所述的药物组合物或药物组合、根据权利要求8所述的试剂盒、根据权利要求9所述的方法或根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症的癌细胞展现出原发性KRAS G12C突变，并且进一步展现出优选地选自Y96D和Y96S的继发性突变Y96X。
14.根据权利要求7所述的药物组合物或药物组合、根据权利要求8所述的试剂盒、根据权利要求9所述的方法或根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓样白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
15.一种用于检测或诊断个体对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有获得性耐药性和/或对用SOS1抑制剂或MEK抑制剂或SOS1抑制剂与MEK抑制剂的组合的治疗敏感的体外方法，所述方法包括以下步骤：
16.一种优选地选自Y96D和Y96S的KRAS突变Y96X作为癌症或癌细胞的生物标记物的用途，所述癌症或癌细胞对用KRAS G12C的抑制剂的治疗具有耐药性和/或所述癌症或癌细胞对用SOS1抑制剂或MEK抑制...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种无七之子蛋白1(sos1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂，所述无七之子蛋白1(sos1)抑制剂和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂用于治疗和/或预防癌症，其中将所述sos1抑制剂或所述mek抑制剂单独施用或将所述sos1抑制剂与所述mek抑制剂组合施用，其特征在于所述癌症对用kras g12c的抑制剂的治疗具有耐药性。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的sos1抑制剂和/或mek抑制剂，其中所述癌症对用索托拉西布(amg 510)和/或阿达格拉西布(mrtx 849)的治疗具有耐药性。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于所述用途的sos1抑制剂和/或mek抑制剂，其中所述癌症的癌细胞展现出原发性kras g12c突变，并且进一步展现出优选地选自y96d和y96s的继发性突变y96x。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的sos1抑制剂和/或mek抑制剂，其中所述sos1抑制剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的sos1抑制剂和/或mek抑制剂，其中所述mek抑制剂选自曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、瑞美替尼和以下化合物或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的sos1抑制剂和/或mek抑制剂，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓样白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
7.一种包含sos1抑制剂或mek抑制剂作为活性成分的药物组合物或包含sos1抑制剂和mek抑制剂作为活性成分的药物组合，所述药物组合物或所述药物组合用于治疗和/或预防癌症，其中所述癌症对用kras g12c的抑制剂的治疗具有耐药性。
8.一种试剂盒，所述试剂盒在一个或多个容器中包含：
9.一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的sos1抑制剂或治疗有效量的mek抑制剂或治疗有效量的sos1抑制剂与治疗有效量的mek抑制剂的组合，其中所述癌症对用kras...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·光藤，T·古贺，M·H·霍夫曼，M·格马其，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。