IL-6拮抗剂及其应用制造技术

提供了特异性结合IL-6的位点II的IL-6拮抗剂。公开了使用该抑制剂治疗IL-6相关疾病，例如眼病，如糖尿病性黄斑水肿的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】IL-6拮抗剂及其应用 相关申请 本申请要求于2012年11月8日提交的美国申请系列号61/723, 972和于2013年 6月6日提交的美国申请系列号61/831，699的优先权。前述每个申请的全部内容通过引用 并入本专利技术。 专利
本专利
涉及IL-6。更具体地，所述领域涉及IL-6的调节剂以及在治疗如眼病 中的应用。
技术介绍
IL-6是一种在炎症、造血（hematopoiesis)、血管生成、细胞分化和神经元存活中 具有报导作用的多效性细胞因子。 专利技术概述 本专利技术涉及具有某些特征（包括对IL-6的位点II特异性结合）的IL-6抗体及 片段，和此类抗体和片段的衍生物，以及使用该抗体、片段和衍生物的方法。因此，本专利技术涉 及能够特异性结合IL-6的位点II的抗体、片段或其衍生物。在一些实施方式中，抗体、片 段或衍生物能够以240pM或更低的KD结合IL-6。在一些实施方式中，抗体、片段或衍生物 具有70°C或更高的Tm。在一些实施方式中，抗体、片段或衍生物能够以240pM或更低的Kd 结合IL-6,并具有70°C或更高的Tm。在某些情况下，抗体或片段或其衍生物结合人IL-6的 R24、K27、Y31、D34、S118或V121的至少一个；在某些情况下，抗体或片段或其衍生物能够 结合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121。在实施方式中，抗体或片段或其衍生物能 够结合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少1个、至少2个、至少3个、至 少4个或至少5个。 本专利技术一方面提供了能够特异性结合人IL-6的位点II的抗体或其片段（如其抗 原结合片段）。 实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）能够以200pM或更低的KD结合 IL-6〇 实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）能够以200pM或更低的KD结合 IL-6和/或具有70°C或更高的Tm。 实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）能够以200pM或更低的KD结合 IL-6和/或具有80°C或更高的Tm。 实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）结合人IL-6的R24、K27、Y31、 D34、S118和V121中的至少一个。实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）结合人 IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少两个。实施方式中，抗体或其片段（如其 抗原结合片段）结合人11-6的1?24、1(27、￥31、034、5118和￥121中的至少三个。实施方式 中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）结合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121 中的至少四个。实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）结合人IL-6的R24、K27、Y31、D34、S118和V121中的至少五个。实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段） 结合人IL-6 的R24、K27、Y31、D34、S118 和V121。 一方面本专利技术提供一种抗体（如分离的抗体，如分离的单克隆抗体）或其片段 (如其抗原结合片段），其包含（a)如SEQIDN0 :4所示的VHCDR1，如SEQIDN0 :5所示 的VHCDR2,和如SEQIDN0 :6所示的VHCDR3 ;以及任选地（b)如SEQIDN0 :7所示的VL CDR1，如SEQIDN0:8所示的VLCDR2,和如SEQIDN0:9所示的VLCDR3,其中所述抗体或 其片段（如其抗原结合片段）能够特异性结合人IL-6。在实施方式中，抗体或其片段包含 分别与SEQIDN0:4、SEQIDN0:5和SEQIDN0:6所示的CDR序列相同，或与所述CDR序 列的差异总共不超过1、2、3、4或5个氨基酸的重链CDRsVHCDR1、VHCDR2和VHCDR3。 在实施方式中，抗体或其片段包含分别与SEQIDN0:7、SEQIDN0:8和SEQIDN0:9所示 的⑶R序列相同，或与所述⑶R序列的差异总共不超过1、2、3、4或5个氨基酸的轻链⑶Rs VLCDR1、VLCDR2 和VLCDR3。 一方面本专利技术提供一种IL-6抗体（如分离的IL-6抗体）或其片段（如其抗原结 合片段），其能够以240pM或更低的KD (如通过表面等离振子共振确定）与人IL-6解离。在 实施方式中，抗体能够以255pM或更低的IC50中和IL-6活性，如通过体外HEK-Blue?IL-6 测定法测定的。 一方面本专利技术提供一种IL-6抗体（如分离的IL-6抗体）或其片段（如抗原结合 片段），其能够竞争性抑制包含SEQIDN0 :1和SEQIDN0 :2的抗体或其片段（如抗原结 合片段）或包含SEQIDN0:3和SEQIDN0:2的抗体或其片段（如抗原结合片段）与人 IL-6的结合。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）具有在pH5. 5下2nM或更高 的单价Kd。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）是IgG2抗体。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）与参考抗体（reference antibody)相比具有改变的FcRn结合。在实施方式中，与参考抗体相比，所述FcRn结合是 下降的。在实施方式中，与参考抗体相比抗体或片段的Fc结构域是改变的。 -方面本专利技术提供一种IL-6抗体（能够结合IL-6,如人IL-6的位点II的抗体） 或其片段，其具有修饰的Fc结构域并与具有野生型Fc结构域的相应的抗体相比展示出降 低的FcRn结合。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、1254和H436中的一个或多个的突变。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的两个或多个的突变。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的三个或多个的突变。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）包含在SEQIDN0:23的 H311、D313、1254和H436中的每个的突变。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）包含选自由H311A、H311E、 H311N、D313T、I254A、I254R和H435A构成的组的一个或多个突变（如1、2、3或4个突变）。 在实施方式中，抗体或其片段（如其抗原结合片段）是分离的。 在实施方式中，抗体是单克隆抗体或其片段（如其抗原结合片段）。在实施方式中 抗体是人单克隆抗体。 在实施方式中，抗体是分离的单克隆抗体或其片段（如其抗原结合片段）。 在实施方式中，抗体（如分离的单克隆抗体）包含SEQIDN0 :23。 本专利技术还提供了一种抗体或其片段（如抗原结合片段）（如本专利技术所记载的IL-6 抗体或其片段），或包含该抗体或其片段的组合物，用于治疗IL-6相关的疾病（如用于治 疗患有IL-6相关疾病的受试者，如人受试者）。在实施方式中，所述疾病是以玻璃体内升 高的IL-6水平为特征的眼部疾病。在实施方式中，所述疾病是糖尿病黄斑水肿（diabetic macularedema，DME)、糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的抗体或其抗原结合片段，其能够特异性地结合人IL‑6的位点II。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MM施密特，DV厄布，TM巴恩斯，ES弗法恩，A蒂斯代尔，
申请(专利权)人：十一生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US