一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物及其用途，该复合物由血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。

Angiotensin receptor antagonist and levosimendan complex and use thereof

The composite material of the invention provides an angiotensin receptor antagonist and levosimendan and the use of the compound by angiotensin receptor antagonist and levosimendan, which can be mixed directly, or indirectly connected by hydrogen bond formation, connected by hydrogen bonding co crystallization of sodium hydrate properties and more stable. Pharmacokinetic properties significantly; while the angiotensin receptor antagonist and levosimendan mechanism is not the same, but the complex formed between the synergistic effect of the application prospect is contrary to expectation, active in anti heart failure, anti hypertension therapy.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物及其用途。
技术介绍
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5％～2.0％，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。心衰分为急性心衰和慢性心衰。急性心力衰竭(急性心衰)临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基础上急性加重，大多数表现为收缩性心衰，也可以表现为舒张性心衰；发病前患者多数合并有器质性心血管疾病。对于在慢性心衰基础上发生的急性心衰，经治疗后病情稳定，不应再称为急性心衰。急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗。根据《急性心力衰竭诊断和治疗指南》，正性肌力药物(包括但不限于磷酸二酯酶抑制剂、左西孟旦、儿茶酚胺类、洋地黄类等。优选的磷酸二酯酶抑制剂包括但不限于氨力农、米力农、奥普力农等；优选的儿茶酚胺类包括但不限于多巴胺、多巴酚丁胺；优选的洋地黄类包括但不限于地高辛、西地兰、毒毛旋花子甙K等)适用于地心排血量综合征，如伴症状性低血压或CO降低伴有循环淤血的患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。对急性心衰的药物治疗，磷酸二酯酶抑制剂(Ⅱb类，C级)首选米力农，首剂25-50ug/kg静脉注射(大于10min)，继以0.25-0.50ug ug/kg.min静脉滴注。常见不良反应有低血压和心律失常。根据《成人心力衰竭诊断与治疗更新指南-ACC/AHA》，当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物(如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农)。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。慢性心衰(CHF)的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。左西孟旦为钙离子增敏剂，通过改变钙结合信息传递而起作用；其直接与肌钙蛋白相结合，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加，而心率、心肌耗氧无明显变化；左西孟旦具有强力的扩血管作用，通过激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道使血管扩张，主要使外周静脉扩张，使心脏前负荷降低，对治疗心力衰竭有利；当大剂量使用左西孟旦时，具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌细胞内cAMP浓度增高，发挥额外的正性肌力作用。高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等。血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。该类药物具有明显的降低血压作用，同时近年来也用于抗心衰。其中缬沙坦的应用最为广泛。但是，目前对于心衰和高血压的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如CN1816533公开的包含缬沙坦的药物复合物，其含有缬沙坦和正性肌力药，该药物复合物主要用于治疗心衰，但是现有技术公开的缬沙坦和正性肌力药不具有抗高血压的功效，并且缬沙坦和正性肌力药组成的复合物没有确定的晶型结构，导致缬沙坦和正性肌力药组成的复合物性质不稳定。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物，该复合物主要由血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦组成，该复合物同时具有抗高血压和抗心衰的效果。本专利技术提供一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物，该复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦，所述血管紧张素受体拮抗剂和正性肌力药的摩尔比为1:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。进一步的改进，所述复合物还包括非诺贝特，所述血管紧张素受体拮抗剂、左西孟旦和非诺贝特的摩尔比为1:1:0.3。本专利技术通过由血管紧张素受体拮抗剂、左西孟旦和非诺贝特组成的复合物不但对心衰和高血压具有显著的治疗效果，同时还对高血脂症具有很好的疗效。进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦通过氢键结合连接。进一步的改进，上述复合物为共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-左西孟旦)﹒0.5Na﹒1.5H2O，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.9°、5.7°、7.6°、8.9°、11.6°、13.1°、14.8°、20.9°、22.7°、28.4°和35.9°处有特征峰。本专利技术另一方面提供了共结晶盐水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：用混合液配置浓度为0.05mol/mL的左西孟旦溶液，其中混合液由如下成分配置而成：1mL氯化钠水溶液、2.5-3mL四氢呋喃，氯化钠水溶液的浓度为0.03mol/mL；S2：用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液，将步骤S3配置的左西孟旦溶液滴加到缬沙坦溶液中，并滴加边搅拌，滴加的速度为20-30滴/min，滴毕，继续搅拌，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。本专利技术另一方面提供一种胶囊剂，该胶囊剂包括本专利技术所述的复合物和辅料，其中复合物和辅料的重量份数比为1:2-4，所述辅料包括重量份数为2-4.8份的羟丙基淀粉、5-10份的甲基丙烯酸十六酯和1.5-3份的磺基丁二酸钠二辛酯。本专利技术通过在胶囊剂中加入羟丙基淀粉、甲基丙烯酸十六酯和磺基丁二酸钠二辛脂的混合物，一方面作为填充剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物，其特征在于，所述复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦，所述血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的摩尔比为1:1‑2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。

【技术特征摘要】
1.一种血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的复合物，其特征在于，所述复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦，所述血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦的摩尔比为1:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物还包括非诺贝特，所述血管紧张素受体拮抗剂、左西孟旦和非诺贝特的摩尔比为1:1:0.3。4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述血管紧张素受体拮抗剂和左西孟旦通过氢键结合连接。5.如权利要求4所述的复合物，其特征在于，所述复合物为共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-左西孟旦)﹒0.5Na﹒1.5H2O，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.9°、5.7°、7.6°、8.9°、11.6°、13.1°、14.8°、20.9°、22.7°、28.4°和35.9°处有特征峰。6.一种制备权利要求5所述复合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：S1：用混合液配置浓度为0.05mol/mL的左西孟旦溶液，所述混...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，周文，吴彪，
申请(专利权)人：珠海赛隆药业股份有限公司长沙医药研发中心，
类型：发明
国别省市：湖南;43