【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请和专利技术公开了含有哒嗪磺酰胺的化合物，所述化合物抑制跨细胞膜的离子(例如氯离子)转运，所述细胞膜含有氯离子通道如钙激活的氯离子通道(CaCC)和/或体积调节性阴离子通道(或体积调节性阴离子传导或膨胀激活氯离子传导或体积激活氯离子通道，VRAC)。下文更详细地描述所述化合物及其衍生物的结构，以及药物制剂和使用方法。
技术介绍
离子通道不仅对正常细胞功能至关重要，而且在许多疾病状态中起关键作用。例如，当个体的上皮细胞中离子转运由于囊性纤维化跨膜传导调节子(cysticf ibrosistransmembrane conductance regulator, CFTR;Knowles 等,1983,J.Cl in.1nvest. 71:1410-1417)的基因缺陷而被改变时，导致囊胞性纤维症(或囊性纤维化，CF)。虽然在患有CF的年轻成年人中严重的气管病理学可能通常是死亡的主要原因，但是也可以观察到小肠上皮改变。组织损害的严重性可能并不与人类或小鼠中CFTR的表达唯一地关联，这表明除CFTR之外还涉及细胞特异性通道。在CF中涉及其他通道蛋白质分子的进一步支持来自发现气管CaCC在囊胞性纤维症中被上调的观察，该上调提供可选的氯离子传导从而补偿缺失的或缺陷的CFTR。钙激活的氯离子通道(CaCC)是氯离子传导蛋白质家族的新成员。CaCC具有多功能能力并已经被证明不仅是阴离子通道而且还介导细胞黏附(Abdel-Ghany等.2001 J.Biol Ch em 276:25438-25446)。具体而言，当在肺中表达时，人同种型hCLCA2被认为在调节囊胞性...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.20 US 61/326,1791.一种治疗动物疾病的方法，所述疾病响应于氯离子通道的阻滞，所述方法包括对有需要的动物施用有效量的式I的化合物2.一种用于阻滞卤素离子通过钙激活的氯离子通道(CaCC)转运的方法，所述方法包括使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触3.一种用于阻滞离子通过体积调节性阴离子通道(VRAC)转运的方法，所述方法包括使所述VRAC与有效量的式I的化合物接触4.一种用于阻滞离子通过钙激活的氯离子通道(CaCC)转运的体外方法，所述方法包括使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触5.一种用于阻滞离子通过体积调节性阴离子通道(VRAC)转运的体外方法，所述方法包括使所述VRAC与有效量的式I的化合物接触6.如权利要求1所述的方法，其中所述氯离子通道为钙激活的氯离子通道(CaCC)。7 .如权利要求1所述的方法，其中所述氯离子通道为体积调节性阴离子通道(VRAC)。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制卤素离子通过CaCC或VRAC的转运。9.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肺部疾病、中风和急性或慢性感染性疾病。10.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自哮喘、支气管炎、囊性纤维化、肺气肿、胃肠道吸收不良综合症、脂肪泻、分泌性腹泻、炎症性腹泻、过敏性炎症、气道炎症、炎症性肠道疾病、感染性腹泻、多囊肾病(PKD)、心律不齐、男性不育症和与新血管形成有关的紊舌L。11.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自嗅觉和味觉障碍；眼新生血管有关的疾病；神经元疾病；心血管疾病；阻塞性或炎性气道疾病；腹泻和/或尿失禁；肾脏疾病；骨代谢性疾病和响应于抑制血管生成的疾病；以及响应于降低眼内压的疾病。12.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病为选自动脉粥样硬化、局部缺血、再灌注损伤、高血压、再狭窄、动脉炎和缺血性心脏疾病的心血管疾病。13.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物通过肠胃外或经皮途径施用。14.如权利要求13所述的方法，其中所述肠胃外途径选自静脉内、肌内、腹膜内和皮下施用。15.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物通过口服途径或通过吸入施用。16.如权利要求1、2或3所述的方法，其中，针对口服施用，所述化合物配制为选自胶囊剂、片剂、酏剂、悬浮剂和糖浆剂的制剂。17.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物配制为控释制剂。18.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物与用于治疗所述疾病的第二药剂组合施用。19.如权利要求18所述的方法，其中所述第二药剂选自祛痰药、粘液溶解药、抗生素、抗组胺剂、类固醇、消炎剂和减充血剂。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R为氢、羟基、溴、氯、甲氧基、氨基、-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2-R2，其中R2选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、氨基和取代氨基。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R为-NH-S(O)2-R2,其中R2选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、氨基和取代氨基。22.如权利要求21所述的方法，其中取代芳基用选自以下取代基的取代基取代卤素、烧基、烧氧基、齒素、氛基、氣基、取代氣基、杂环基和取代杂环基。23.如权利要求21所述的方法，其中取代烷基用卤素或芳基取代。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R为-C(O)NH-S(O)2-R2,其中R2选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、氨基和取代氨基。25.如权利要求24所述的方法，其中取代芳基用选自以下取代基的取代基取代烷基、烷氧基、齒素、氰基、氨基、取代氨基、杂环基和取代杂环基。26.如权利要求24所述的方法，取代烷基用卤素或芳基取代。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基。28.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R1和L与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1为用芳基或取代芳基取代的取代烷基。30.如权利要求29所述的方法，其中R1为用苯基或卤素取代的苯基取代的取代烷基。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1为用选自苯基、4-氯苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基和3-三氟甲基苯基的取代基取代的取代烷基。32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中L选自烯基、取代烯基、-O-、-NR3-、-S-、-NR3C (O)-和-C (OH) R3-;其中 R3选自氢！、烧基、取代烧基、芳基、取代芳基、烧氧基、取代烧氧基、稀基、取代稀基、块基、取代块基、杂芳基、取代杂芳基、环烧基、取代环烧基、环烧基氧基、取代环烧基氧基、环稀基、取代环稀基、环稀基氧基、取代环稀基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基； 或R1和R3与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中L选自-0-、NR3-和-NR3C(O)-,其中R3选自氢、甲基和乙基。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中L为-O-或-N(CH2CH3)_。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中η为I或2。36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式II37.如权利要求36所述的方法，其中L为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、甲基和乙基。38.如权利要求36或37所述的方法，其中R1为用苯基或卤素取代的苯基取代的取代烧基。39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中R4为-NH-S(O) 2-R2或-C (O)NH-S (O) 2-R2，其中R2选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、氨基和取代氨基。40.如权利要求39所述的方法，其中L为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、甲基和乙基为用苯基或卤素取代的苯基取代的取代烷基；以及R4为-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O)...
【专利技术属性】
技术研发人员：欧金尼奥·德奥斯托斯，图·H·尼古恩，
申请(专利权)人：寰宇一家健康研究所，
类型：
国别省市：
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