新的大麻二酚醌衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)的大麻二酚醌衍生物，(I)中R是由烷基、芳基、烯基、炔基、酰基或烷氧羰基基团表示的直链或支链基团的碳原子；或其中R是由烷基胺、芳基胺、烯基胺或炔基胺基团表示的直链或支链基团的氮原子。本发明专利技术还涉及式(I)的化合物的任一种作为药物在治疗中的用途，特别是用于治疗响应于PPARg调节的疾病和病况，所述治疗是由于它们的缺少亲电(Nrf2活化)和细胞毒活性的高PPARg激动作用导致的。本发明专利技术还提供包含所述化合物的药物组合物，和用所述化合物治疗疾病的方法。

New cannabinoid two quinone derivatives

The invention relates to a new type of marijuana (I) two phenol quinone derivatives, (I) R is composed of alkyl, alkenyl, Fang Ji, alkynyl, acyl or alkoxycarbonyl group represented by straight chain or branched carbon atoms or groups; wherein R is a nitrogen atom by alkyl amine and aryl amine, alkenyl or alkynyl amine amine group represented by straight chain or branched chain groups. The invention also relates to type (I) either as drug use in treatment of compounds, especially in response to the PPARg regulation for the treatment of diseases and conditions, the treatment is due to their lack of electrophilic (Nrf2 activation) and PPARg agonist resulted in high cytotoxic activity. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating diseases using the compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新大麻二酚醌衍生物，和那些化合物的合成。此外，本专利技术涉及它们作为药物和在治疗中，特别是作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARg)调节剂，用于治疗响应于PPARg调节的疾病和病症的用途。本专利技术还提供包含所述化合物的药物组合物和利用所述化合物治疗疾病的方法。专利技术背景核受体(NR)是药物发现的主要靶标。NR是配体依赖性的转录因子，其具有直接与DNA相互作用的能力，调节它们的靶基因的转录活性。这些受体在发育、细胞稳态和代谢中发挥重要作用，并且它们牵涉到各种各样的疾病中，由此是制药产业的药物开发工作的焦点。在对于核受体的最新命名中，亚族1C(NR1C)包含三个亚型的哺乳动物过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)：PPARα(也称为NR1C1)，PPARβ/δ(也称为NR1C2)和PPARγ(也称为PPARg，格列酮(glitazone)受体或NR1C3)。PPAR控制参与脂肪形成、脂代谢、炎症和代谢稳态维持的基因网络的表达[Barish等人，2006]。PPAR通过结合DNA序列的元件(称为PPAR靶基因的调节区中的过氧化物酶体增殖物应答元件(PPRE))活化基因转录[Poulsen等人，2012]。此外，PPAR通过拮抗活化蛋白-1(AP-1)、核因子-κB(NF-kB)、信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)和活化的T-细胞的核因子(NFAT)信号通路的活化剂，负调节炎性反应基因的转录[Vanden Berghe等人2003]。PPAR中，PPARg得到特别关注，因为其参与脂肪细胞形成、胰岛素敏感性和炎症的调节[Fievet等人2006][Stienstra等人2007][Tontonoz和Spiegelman，2008]。PPARg在一些组织中表达，包括脂肪组织、骨骼肌细胞、破骨细胞、成骨细胞、免疫细胞，和在中枢和周围神经系统中。明确的是，PPARg是脂肪形成的占优势的或“主要的”调节剂，因为对于脂肪细胞分化是充分和必要的。大量在脂肪生成和胰岛素敏感性中发挥重要作用的基因如aP2、LPL、脂连蛋白和Glut4的调节区域含有对于PPARg的结合位点[Rosen和MacDougald，2006]。因此，脂肪细胞中PPARg的活化影响全身胰岛素敏感性。除了其在代谢稳态调节中的作用以外，已经报道了PPARg的新的效应，特别是包括抗炎、抗肿瘤和抗纤维化潜能[Zhao等人，2006]。由PPARg活化阻断TGFb/Smad信号传导，导致肝、肺和肾纤维化中胶原蛋白沉积的减少[Ferguson等人，2009][Wang等人，2007][Zhang等人，2009]。另一方面，PPARg的活化通过抑制促炎性基因的表达，从而降低细胞因子、金属蛋白酶和急性期蛋白的产生，在多个细胞类型中发挥抗炎活性[Tontonoz和Spiegelman，2008]。其还作用以增加抗炎性细胞因子，并抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达[Széles等人，2007]。有趣的是，PPARg激动剂在帕金森病(Parkinson’s diseases)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)和卒中的几个实验模型中，以及在一些临床研究中显示抗炎性和神经保护作用[Bernardo和Minghetti，2008]。在该意义上，已经表明，PPARg在视黄酸处理的神经元前体(NP)中高表达，并且其在NP形成期间和之后参与小鼠胚胎干细胞的神经分化的两个阶段[Ghoochani等人，2012]。此外，PPARg在遗传的意义上必须正式地被认为是肿瘤抑制基因。其在多种肿瘤细胞中表达，并且配体导致的PPARg活化导致抑制细胞增殖或引起凋亡[Tachibana等人，2008][Tontonoz和Spiegelman，2008]。由特异性配体激动剂导致的PPARg活化的有益效果可以用于治疗慢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、肝纤维化、炎性肠病、肾病、银屑病、皮肤伤口愈合、硬皮病(SSc)神经变性和神经炎性疾病和癌症。在PPARg配体的活化剂中，噻唑烷二酮(TZDs)是临床上最重要的[Lehmann等人，1995]。由于此原因，迄今在临床实践上主要使用罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)。它们对血糖控制提供类似的作用，以及一些类似的副作用，如重量的增加、液体潴留和增加的心力衰竭的风险，这似乎是PPARg介导的。实际上，由于2型糖尿病患者中的增加的心血管事件的风险，罗格列酮近期在欧洲被召回并且其在美国的使用已经限制。尽管TZD是潜在的PPARg完全激动剂(PPARg-fa)，但是它们的基于机制的副作用限制了那些化合物的充分治疗潜力[Gelman等人，2007][Ciudin等人，2012]。但PPARg通路的生理和治疗相关性促进了新的研究以开发更新类型的减少或缓解副作用的分子[Ahmadian等人，2013]。因此，已经在作为PPARg-fa的更安全备选方案的选择性PPARg调节剂(PPARg-m)的发现和开发中获得很多进展。临床前和临床研究结果明确表明，选择性PPARg-m具有成为下一代PPARg激动剂的可能：与PPARg-fa相比具有优越安全特性的有效胰岛素敏化剂。[Doshi等人2010]。在此意义上，天然和合成的大麻素被认为是通过活化PPARg缓解炎性过程的PPARg-m。基于大麻素的PPARg-m的一些实例是ajulemic酸[Liu等人，2003]，[Burstein S.2005]，WIN55212-2[Sun和Bennett，2007]，9Δ-THC和CBD[O'Sullivan 2007]，以及CBG[Granja等人，2012]。已经描述了一些大麻素醌衍生物如CBD-Q(HU-311，在本专利技术中也称为VCE-004)和CBG-Q(VCE-003)[Kogan等人，2004][Granja等人，2012]。有趣的是，VCE-004(也称为HU-331)显示5μM的EC50，因此显示是其母体分子CBD(21μM的EC50)四倍高的结合亲和力，并且VCE-003显示与其母体分子CBG(EC50 12.7μM)相比显著增强的对于PPARg的结合亲和力(EC50 2.2μM)[Granja等人，2012]。还描述了其他CBD醌如CBD-1,4-二羟基醌，4甲基-CBD-醌和4-甲酰基-甲氧基-CBD-醌，并且它们显示比其母体分子CDB更高的对于PPARg的亲和力[WO2011117429A1]。然而，那些化合物的合成非常难以重现，并且那些化合物非常不稳定，使得它们不可能用于药物开发。醌表示一类毒物学中间体，其可以在体内产生多种有害作用，包括急性细胞毒作用和免疫毒作用[Bolton等人，2000]。醌引起这些作用的机制可以很复杂。醌是Michael受体，并且细胞损伤可以通过烷基化关键细胞蛋白和/或DNA发生。备选地，醌是高度氧化还原活性的分子，其可以与其半醌自由基进行氧化还原循环，导致形成活性氧类别(ROS)，其可以通过形成氧化的细胞大分子，包括脂、蛋白和DNA引起细胞内严重的氧化应急[M本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或其衍生物，其中R是由烷基、芳基、烯基、炔基、酰基或烷氧羰基基团表示的直链或支链基团的碳原子；或其中R是由烷基胺、芳基胺、烯基胺或炔基胺基团表示的直链或支链基团的氮原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，或其衍生物，其中R是由烷基、芳基、烯基、炔基、酰基或烷氧羰基基团表示的直链或支链基团的碳原子；或其中R是由烷基胺、芳基胺、烯基胺或炔基胺基团表示的直链或支链基团的氮原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其选自:3.组合物，其包含：式I的化合物和，任选地，至少另外的活性化合物和/或至少药物惰性成分，如赋形剂和/或载体。4.根据权利要求3所述的组合物，其中式I的化合物选自：5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用作药物。6.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用于治疗PPRAg介导的疾病。7.根据权利要求6所述的用于治疗PPRAg介导的疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔瓦尼·阿彭迪诺，玛丽亚·卢斯·贝利多卡韦略德阿尔瓦，爱德华多·穆尼奥斯布兰科，
申请(专利权)人：维瓦赛尔生物技术西班牙有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES