用于生产生育三烯酚及衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了用于从包含至少一种非‑α‑生育三烯酚的源物质如包含混合型生育三烯酚的天然提取物生产、富集和/或分离α‑生育三烯酚的新方法。

【技术实现步骤摘要】
用于生产生育三烯酚及衍生物的方法本申请是申请日为2009年10月27日、专利技术名称为“可用于生产生育三烯酚及衍生物的方法”的中国专利申请200980152635.0的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求于2008年10月28日提交的美国临时专利申请号61/197,585的优先权利益。该申请的内容通过引用整体并入本文。
本专利技术一般涉及用于从包含混合型母育酚的天然提取物生产、富集和/或分离纯α-生育三烯酚的方法。具体而言，本专利技术涉及用于从植物提取物如棕榈油提取物例如生产、富集和/或分离高纯度的α-生育三烯酚的崭新有效的方法，该方法在商业规模方面是经济上可行的。本专利技术还涉及用于合成高纯度的α-生育三烯酚醌的方法。本专利技术还涉及由所述方法生产的含α-生育三烯酚产物。专利技术背景本专利技术提供用于从天然存在的提取物生产、富集和/或分离纯α-生育三烯酚富集的生育三烯酚组合物的方法、以及由所述方法生产的含α-生育三烯酚产物。该方法可在不用层析或最低限度使用层析下进行，并且在商业规模方面是经济上可行的。生育酚和生育三烯酚是以6-苯并二氢吡喃醇(chromanol)环结构和在C-2-位侧链为特征的分子。生育三烯酚具有4'，8'，12'三甲基十三烷基不饱和植醇侧链，其中在该侧链的3'、7'和11'位存在双键，而生育酚具有饱和侧链。在所有四种天然生育三烯酚中，这些双键位点中的每个的几何形状为反式(也被称为E)。有四种天然存在的生育三烯酚，d-α-、d-β-、d-γ-和d-δ-生育三烯酚。这4种天然存在的生育三烯酚在C-2色满环位具有(R)绝对构型。生育三烯酚存在于用作食品的很多植物的油、种子和其它部分中(参见L.Machlin编辑，“维生素E：综合论述”对食品中存在的生育三烯酚的讨论，第99-165页)。含生育三烯酚浓缩物可由某些植物油和植物油副产品如米糠油或棕榈油馏出液制备。对于这些分离方法的例子，参见例如A.G.Top等人，美国专利No.5,190,618(1993)或Tanaka，Y.等人，日本专利No.JP2003-171376(2003)。从天然来源获得生育三烯酚存在固有的问题，因为得自这些方法的生育三烯酚产物是不同量的所有天然生育三烯酚和生育酚的混合物。为了获得生育三烯酚家族的纯成员，有必要求助于非常昂贵的操作例如制备级反相层析或模拟移动床层析。对于此类纯化方法的例子，参见M.Kitano等人，日本专利No.2003-02777(2003)或Burger等人，美国专利No.4,603,142。天然形式、在侧链适当位置具有(2R)手性构型和反式双键的生育三烯酚的合成已证明具有相当大的难度。已经公布了d,l-或(RS)-形式的各种生育三烯酚家族成员的合成；参见例如Schudel等人，Helv.Chim.Acta(1963)46，25172526；H.Mayer等人，Helv.Chim.Acta(1967)50，137611393；H.-J.Kabbe等人，Synthesis(1978)，888889；M.Kajiwara等人，Heterocycles(1980)14，19951998；S.Urano等人，Chem.Pharm.Bull.(1983)31，43414345，Pearce等人，J.MedChem.(1992)，35，35953606和Pearce等人，J.Med.Chem.(1994)37，526541。这些所报道的方法均不产生天然形式的生育三烯酚，而是生产外消旋混合物。已经公布了天然形式d-生育三烯酚的合成。参见例如J.Scott等人，Helv.Chim.Acta(1976)59，290306，Sato等人(日本专利63063674)；Sato等人(日本专利No.JP01233278)和Couladouros等人(美国专利No.7,038,067)。生育三烯酚大量存在于棕榈油、米糠油和大麦。尽管合成的和天然的生育酚可在市场上容易得到，但是天然生育三烯酚的供应是有限的，并且通常包含生育三烯酚混合物。富含生育三烯酚(800-1500ppm)的粗棕榈油提供天然生育三烯酚的可能来源。位于马来西亚的Carotech是能够从粗棕榈油提取且浓缩生育三烯酚的工厂。Carotech在其生产工厂利用分子蒸馏法(采用超高真空和非常低的温度)。这种方法(参见美国专利No.5,157,132)使Carotech能从粗棕榈油提取植物营养素例如TocotrienolComplex(Carotech的棕榈树果实的提取物和浓缩物的注册商标)。通常包含约25.32％混合型生育三烯酚(7.00％α-生育三烯酚，14.42％γ生育三烯酚，3.30％δ生育三烯酚和0.6％β生育三烯酚)、6.90％α-生育酚和其它植物营养素如植物角鲨烯、植物甾醇类、辅酶Q10和混合型类胡萝卜素。可用于本专利技术的其它商购可得产品有例如NuTriene(30％含量，EastmanChemicalCompany的产品)；OryzaOil&FatCo.Ltd的不同生育三烯酚浓度的各种生育三烯酚产品，包括具有70％总生育酚/生育三烯酚含量和40％总生育三烯酚含量(包括14％α-生育三烯酚和24％γ-生育三烯酚)的Oryza生育三烯酚-70，以及具有90％总生育酚/生育三烯酚含量和60％的总生育三烯酚含量的Oryza生育三烯酚-90；GoldenHopePlantationsBerhad生育三烯酚油(70％含量)；DavosLifeScienceTRF(63％含量)；BeijingGingkoGroup的得自棕榈油和稻米油的GinnowayTM生育三烯酚浓缩物；GoldSimeDarbyBiorganicSdnBhd和PalmNutraceuticalsSdnBhd的产品(89％含量)。δ(经HPLC，92％纯度)是从BeijingGingkoGroup商购可得的产品，其也可用于本专利技术。已经在文献中描述了用于从某些植物油和植物油副产品分离或富集生育三烯酚的方法，但是这些方法通常生产不同量的天然母育酚的混合物，并且在商业规模方面是经济上不可行的。如上所述，为了获得纯的生育三烯酚家族成员，有必要求助于昂贵的操作例如制备级反相层析或模拟移动床层析。对此类分离和纯化方法的一些例子，参见例如TopA.G.等人，美国专利No.5,190,618；LaneR等人，美国专利No.6,239,171；Bellafiore，L.等人美国专利No.6,395,915；May，C.Y等人，美国专利No.6,656,358；Jacobs，L等人，美国专利No.6,838,104；Sumner，C等人，国际专利公开WO99/38860，或Jacobs，L，国际专利公布WO02/500054。已经在美国专利No.4,977,282中描述了从天然植物来源生产d-α生育酚的方法，其中具有混合型生育酚(可能包括生育三烯酚)的浓缩物的维生素E活性的天然植物来源被转化成α-生育酚。在该分离中，将混合型生育酚氨基烷基化，接着用催化氢化还原以将非-α生育酚母育酚的混合物转化为α-生育酚，从而富集α生育酚。在该方法中，存在的任何生育三烯酚将被氢化为生育酚。参见Netscher等人(2007)EurJ本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于从植物提取物生产、富集和/或分离d‑α‑生育三烯酚的方法，所述植物提取物包含至少一种非‑α生育三烯酚并且任选包含α‑生育酚以及任选包含其它母育酚、非‑母育酚和/或有机杂质，所述方法包括以下步骤：1a.)将植物提取物与将与一种或多种非‑α‑母育酚反应的适宜试剂反应，以在一种或多种非‑α‑母育酚的游离5和/或7位置中引入官能团；1b.)将步骤(1a)的一种或多种已被官能化的非‑α‑母育酚与α‑生育三烯酚、任选的α生育酚和可能存在的其它非‑母育酚化合物分离；1c.)任选进一步将步骤(1b)中分离的混合物中的α‑生育三烯酚与任选的α生育酚和任选的其他非‑母育酚分离；1d.)将从步骤(1b)分离的一种或多种已被官能化的非‑α‑母育酚进行化学反应，以得到α‑生育三烯酚；以及1e.)任选地将来自步骤(1c)的α‑生育三烯酚与来自步骤(1d)的α‑生育三烯酚合并，以得到α‑生育三烯酚。

【技术特征摘要】
2008.10.28 US 61/197,5851.化合物，其选自：或其酸盐；或其通过全甲基化获得的四烷基铵盐。2.权利要求1的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·E·韦森，A·W·欣曼，O·D·扬科夫斯基，
申请(专利权)人：爱迪生药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US