一种dl-α生育酚醋酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种dl-α生育酚醋酸酯的制备方法，该方法以三甲基氢醌二乙酯或三甲基氢醌-4-乙酯为原料，Bronsted酸和Lewis酸为催化剂，在酯类溶剂中直接与植醇或异植醇或植醇衍生物进行缩合反应得到产品dl-α生育酚醋酸酯或中间体dl-α生育酚，其中中间体dl-α生育酚经过进一步酯化得到产品dl-α生育酚醋酸酯。本发明专利技术的工艺路线较为简单，生产成本减少，得到的产品质量较好，收率较高，适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及使用三甲基氢醌二乙酯或三甲基氢醌-1-乙酯为原料缩合反应制备 dl-α生育酚醋酸酯的方法，其中三甲基氢醌二乙酯为原料缩合反应直接得到dl-α生育 酚醋酸酯产品，三甲基氢醌-1-乙酯为原料缩合反应得到dl-α生育酚，经过进一步酯化反 应得到dl-α生育酚醋酸酯产品。
技术介绍
维生素作为维持人体生命活动必须的一类有机物，也是保持人体健康的重要活性 物质，在人体生长、代谢、发育、繁殖等过程中发挥重要的作用，其中维生素E是一种脂溶性 维生素，主要为细胞膜的重要组成成分，主要起到抗氧化的作用。 维生素E主要具有抗氧化、抗衰老、提高免疫力、抗不孕等功能，早期主要用于临 床上的不孕不育和促进生殖的治疗，现在则更多的用于美容抗衰老、抗自由基氧化、保护红 细胞、保护T淋巴细胞、改善血液循环、抑制血小板聚集、治疗更年期综合征以及治疗烧伤 冻伤等，实际产品则主要应用于药品、食品、化妆品以及饲料添加剂中。 维生素E主要包括天然维生素E(包括d-Ct生育酚及d-Ct生育酚醋酸酯等）和 合成维生素E(包括dl-a生育酚及dl-a生育酚醋酸酯等），其中天然维生素E主要来自 于植物油的提取，由于受制于原料来源，天然维生素E的产量和应用范围都不是很大，而主 要的合成维生素E基本来自于全化工的合成工艺，应用范围很广，产量和需求量都非常大。 现有合成维生素E合成工艺大部分都是采用三甲基氢醌为原料，通 过和异植醇或植醇或植醇衍生物等在各类催化剂作用下进行F-C反应得到dl-a生育酚， 再经过与醋酸或醋酐进行酯化反应得到dl-a生育酚醋酸酯。 反应机理如下：R1基团包括羟基、卤素、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰 氧基或甲苯磺酰氧基。 这些反应存在如下缺陷：1)原料三甲基氢醌的合成较三甲基氢醌单酯或三甲基 氢醌二酯复杂，成本较高；2)原料三甲基氢醌不稳定，容易被氧化，不易存储；3)原料三甲 基氢醌存在一定的毒性，以轻质的固体粉末状态存在，容易漂浮在空气中或吸附到人体上， 对人体皮肤、呼吸道等会产生较大的刺激性，从而对实际生产带来一定的环境影响和职业 病风险；4)反应得到的dl-α生育酚容易被氧化，一般要进行酯化反应得到dl-α生育酚 醋酸酯，工艺比较复杂，同时酯化反应必须消耗一定的醋酸或醋酐和能量等。 也有部分合成工艺选择三甲基氢醌酯化物（包括三甲基氢醌单酯或三甲基氢醌 二酯）作为原料，虽然能够一定程度上克服上述缺陷，但也存在一定的弊端，其中三甲基氢R4基团为氢或甲基等基团）由于进行F-C反应（反应位点位 i于苯环上1、6号位）没有位阻和基团活性等限制反应的因素，所以反应比较容易进行，也 能直接得到dl-α生育酚醋酸酯，但由于原料选择具有一定的局限性，只能选择三甲基氢 醌-4-酯，而三甲基氢醌-4-酯主要来源于三甲基氢醌二酯的酶解等反应，此类反应较为复 杂，成本也较高。 三甲基氢醌二酯 R5、R6基团为氢或甲基等基团）或三甲基 9R7基团为氢或甲基等基团）作为原料的合成工艺则较不成 ? 熟，因为三甲基氢醌二酯或三甲基氢醌-1-酯物质结构中苯环上1号位被酯化，参与F-C反 应存在位阻和基团活性等限制因素，原料反应活性较小，大部分文献公开的工艺反应程度 较小，反应收率较低，得到的产品质量较差。 也有部分工艺选择先将三甲基氢醌酯化物进行水解等反应得到三甲基氢醌，然后 再与异植醇或植醇等反应得到合成维生素E产品，这样导致工艺比较复杂，成本大大增加， 工艺控制过程中中间体三甲基氢醌容易被氧化，最后得到的产品品质较差，同时还带来的 许多环境污染等问题。目前有部分文献公开了三甲基氢醌单酯或三甲基氢醌二酯作为初始原料进行合 成dl-ct生育酚醋酸酯的工艺，如DE10011402专利中提到直接使用三甲基氢醌二乙酯与异植醇反应，使用极性溶剂 (如乙酸）作为反应介质，该方法主要利用极性溶剂乙酸溶解催化剂从而便于后期回收套 用，而且溶剂乙酸等不易分解，损耗较小，但三甲基氢醌二乙酯在乙酸等极性溶剂中不易脱 去乙羧基从而阻碍与异植醇环合形成产物dl-a生育酚或dl-a生育酚醋酸酯，从而导致 工艺收率较低，同时由于工业中乙酸与水很难分离，所以套用催化剂中水含量会不断累积， 导致后期催化剂失效无法催化缩合反应。EP02025989专利表述采用三甲基氢醌-4-乙酯与异植醇或植醇进行反应，溶剂为 非质子有机溶剂，催化剂仅采用磺酸类催化剂或碱性催化剂，最终得到dl-a生育酚醋酸 酯，该专利技术工艺对原料限制为三甲基氢醌-4-乙酯，有一定的局限性，同时在磺酸类催化剂 或碱性催化剂中，缩合反应也比较困难，导致产品收率较低，收率10. 2~81. 9%。 专利EP03000493/EP03024288采用特殊催化剂催化三甲基氢醌-4-乙酯与植醇、 异植醇或（异）植醇衍生物反应得到dl-a生育酚醋酸酯，其中催化剂采用含有贵金属或 稀土金属化合物，原料也限制为三甲基氢醌-4-乙酯，局限性存在局限性，催化剂导致工艺 成本较高，且反应温度偏高，工艺略复杂。EP04013713专利也是采用三甲基氢醌-4-酯（包括乙酯、丙酯等酯类）与异植醇、 植醇或（异）植醇衍生物进行反应，催化剂选用含有稀有金属的盐化合物，其中原料限制为 三甲基氢醌-4-酯，要求缩合反应在一定压力下进行，反应条件较为复杂，催化剂的选用导 致工艺成本较高。EP01104141. 5专利则采用适当的生物酯酶将三甲基氢醌二乙酯先转变成三甲基 氢醌-4-乙酯，然后提纯后再进行后续相应的F-C反应缩合得到dl-a生育酚醋酸酯，其中 适当的生物酯酶成本会导致工艺成本大大增加，为保证生物酯酶活性，酶解和分离工艺条 件要求较高，而工艺路线也相对较为复杂。 中国专利CN201110198791采用一锅法进行三甲基氢醌二乙酯与异植醇进行反 应，工艺先使用低级脂肪醇在酸催化下与三甲基氢醌二乙酯进行酯交换反应得到三甲基氢 醌，然后回收低级脂肪醇和产生的乙酸低级脂肪酸酯，得到三甲基氢醌固体，然后再进行后 续的缩合反应及酯化反应得到dl-a生育酚醋酸酯，该方法存在一定的缺陷：回收低级脂 肪醇和脂肪酸酯的过程中三甲基氢醌很容易被氧化；回收低级脂肪醇和酯的过程中三甲基 氢醌为固态，实际工业生产中难以实现；酯交换反应难以完全，导致最终产品收率较低，产 品质量变差等。 以上公开的文献技术均具有一定的缺陷，其中部分合成工艺较为复杂，成本较高， 部分工艺得到产品品质较差，收率较低，也有部分工艺的工艺条件较高，规模化生产具有一 定的局限性等。
技术实现思路
本专利技术提供了dl-α生育酚醋酸酯的制备方法，所述制备方法所述制备方法以三 甲基氢醌二乙酯（I)或三甲基氢醌-4-乙酯（II)为原料，Bronsted酸和Lewis酸为催化 剂，在酯类溶剂中直接与植醇（III)或异植醇（IV)或植醇衍生物（V)进行缩合反应得到 dl-ct生育酚醋酸酯或dl-ct生育酚，其中dl-ct生育酚用醋酸或醋酸酐进一步酯化得到 dl-ct生育酚醋酸酯，其中：三甲基氢醌二乙酯⑴或三甲基氢醌-4-乙酯（II)的结构式 如下： 异植醇（III)或植醇（IV)或植醇衍生物（V)的结构式如下： 其中：植醇衍生物（V)结构式中R1基团包括羟基、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种dl‑α生育酚醋酸酯的制备方法，所述制备方法以三甲基氢醌二乙酯(I)或三甲基氢醌‑4‑乙酯(II)为原料，Bronsted酸和Lewis酸为催化剂，在酯类溶剂中直接与植醇(III)或异植醇(IV)或植醇衍生物(V)进行缩合反应得到dl‑α生育酚醋酸酯或dl‑α生育酚，其中dl‑α生育酚用醋酸或醋酸酐进一步酯化得到dl‑α生育酚醋酸酯，其中：三甲基氢醌二乙酯(I)或三甲基氢醌‑4‑乙酯(II)的结构式如下：异植醇(III)或植醇(IV)或植醇衍生物(V)的结构式如下：植醇衍生物(V)结构式中R1基团包括羟基、卤素、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：项学兵，邵斌，陈春峰，李冲，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33