一种2‑[1‑环烷基乙烯基]苯酚的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种2‑[1‑环烷基乙烯基]苯酚衍生物的制备方法，即通式(I)所示的化合物及其异构体的制备方法及其中间体，该方法具有反应路线短、原料价廉易得、产率高等优点，可作为2‑(1‑环丙基乙基)苯酚衍生物合成的中间体。通式(I)化合物结构如下所示，R、R1和n的定义与说明书定义一致。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2-[1-环烷基乙烯基]苯酚衍生物的制备方法，即通式(I)所示的化合物及其异构体的制备方法及其中间体，该方法具有反应路线短、原料价廉易得、产率高等优点，可作为2-(1-环丙基乙基)苯酚衍生物合成的中间体。
技术介绍
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。WO2014180305描述了一类苯酚衍生物及其制备方法和在中枢神经领域的用途，并具有良好的GABAA受体激动活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更强的GABAA激动活性，尤其是一些2-(1-环丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚)及其异构体在动物实验上显示更大治疗指数、更高安全指数、更宽的治疗窗或对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果，具有良好的临床应用前景，其通式结构如下：同时也公开了2-[1-环烷基乙基]苯酚衍生物的制备方法，具体如下：该方法路线长，反应苛刻，不利于工业生产。本专利技术的目的在于解决其不足之处，本专利技术提供了一种新的中间体，提供一种新的路线短的、反应更易的制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中是通过通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到，通式(II-1)、(II-2)化合物分别为R为H或羟基保护基；M选自Na、K或Li；R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4至15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：通式(II-1)化合物选自如下结构之一通式(II-2)化合物选自通式(II-1)化合物的二聚体选自R为H或羟基保护基；优选H；R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选Br或三氟甲磺酰氧基；n选自1、2或3；优选1。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：通式(II-1)化合物选自如下结构之一通式(II-2)化合物选自通式(II-1)化合物的二聚体选自R为H或羟基保护基；优选H；R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选Br或三氟甲磺酰氧基；n选自1、2或3；优选1反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中通式(II-1)化合物选自如下结构之一通式(II-2)化合物选自通式(II-1)化合物的二聚体选自R为H或羟基保护基；优选H；n选自1、2或3；优选1；反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶；反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。本专利技术涉及一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体的制备方法，其中是通过通式(IV)化合物与硼酸或硼酸酯反应制备得到，所述的通式(IV)化合物选自所述的硼酸或硼酸酯选自X选自H、F、Cl、Br或I；R2、R3、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环任选进一步被0至4个选自H、(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R6选自羟基保护基。本专利技术优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：R2和R3各自独立的选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成5至15元环，所述环选自R6选自四氢吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；R7选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。本专利技术优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或本专利技术优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其特征在于是通过通式(II‑1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II‑2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到，通式(II‑1)、(II‑2)化合物分别为R为H或羟基保护基；M选自Na、K或Li；R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1‑6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4至15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

【技术特征摘要】
2015.05.28 CN 2015102822630;2015.05.28 CN 201510281.一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其特征在于是通过通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到，通式(II-1)、(II-2)化合物分别为R为H或羟基保护基；M选自Na、K或Li；R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4至15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式(II-1)化合物选自如下结构之一通式(II-2)化合物选自通式(II-1)化合物的二聚体选自R5选自Br或三氟甲磺酰氧基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：R为H；R1选自甲基、乙基或环丙基；n为1。4.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于：反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。6.一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体的制备方法，其特征在于是通式(IV)化合物与硼酸或硼酸酯反应制备得到，所述的通式(IV)化合物选自所述的硼酸或硼酸酯选自X选自H、F、Cl、Br或I；R2、R3、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环任选进一步被0至4个选自H、(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R6选自羟基保护基。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：R2和R3各自独立的选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成5至15元环，所述环选自R6选自四氢吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；R7选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：反应中所使用溶剂选自水、乙二醇二甲醚、异丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物。10.一种通式(III)所示化合物的制备方法，其特在于是通过通式(V)与酸反应得到，所述的酸选自三氟甲磺酸或对甲苯磺酸；R5选自三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于反应中所使用的温度选自-80℃至-40℃。12.一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其特征在于：a)通式(IV)化合物或其立体异构体与硼酸或硼酸酯反应制备得到通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯选自通式(II-1)、(II-2)化合物分别为b)通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到通式(I)化合物；R为H或羟基保护基；M选自Na、K或Li；R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；R2、R3、R4、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦琳琳，王文晶，王伟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51