一种抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在医药中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK激酶相关疾病如癌症中的用途。B

【技术实现步骤摘要】
一种抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在医药中的用途


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK1激酶相关疾病如癌症中的用途。

技术介绍

[0002]激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
[0003]造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen
‑
Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应。因此，HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。
[0004]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。与抑制剂相比，PROTAC不仅可以抑制靶点的激酶活性，还能调节其骨架功能。
[0005]因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解HPK1的化合物，用于治疗与HPK1相关疾病如癌症。
[0007]本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0008]B
‑
L
‑
K(I)；
[0009]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0010]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
20
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0011]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
10
烃基
‑
，所述烃基中有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0012]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
[0013]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；
[0014]在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K (I)；L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；B选自环A1选自苯基或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R1选自H、卤素、氰基、NR
a1
R
a2
、OR
a1
、
‑
SO2‑
NR
a1
R
a2
、
‑
NR
a1
SO2‑
R
a2
、
‑
SO2‑
R
a2
、
‑
NR
a1
C(＝O)
‑
R
a2
、C1‑6烷基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
a1
、R
a2
各自独立的选自H、C1‑6烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
碳环、
‑
C1‑4烷基
‑
3至10元杂环、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R2选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、C1‑6烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NR
x
，X2选自N、CR
x
；R
x
各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NH(C3‑6环烷基)、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；n选自0、1、2、3或4；环C1选自4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；K选自K1、K2、K3、K4；K1选自K2选自K2选自K3选自K3选自
K4选自Q各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NR
q
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
q
CO
‑
、
‑
CONR
q
‑
或3
‑
12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
q
选自H或C1‑6烷基；A选自C3‑
10
碳环、C6‑
10
芳环、3
‑
10元杂环或5
‑
10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；F各自独立地选自C3‑
20
碳环、C6‑
20
芳环、3
‑
20元杂环或5
‑
20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
k2
各自独立地选自键、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
或
‑
C(R
k3
)2‑
；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、R
k7a
，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k7a
选自H、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；或者两个R
k3
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，两个R
k1
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
k4
各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；M1选自键、
‑
CH2‑
C(＝O)NH
‑
或
‑
C(＝O)CH2NH
‑
；M2选自
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；M3选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R
k10
选自C1‑6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k11
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或
C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k12
、R
k13
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k14
选自5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；G选自C6‑
10
芳环或5
‑
10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；条件是当K选自L选自
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换时，所述烃基至少有一个亚甲基单元被
‑
Cy
‑
替换，且至少有一个
‑
Cy
‑
不能选自键。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Cy5
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
Ak8
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
Ak8
‑
Ak9；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基的取代基所取代；Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4
‑
7元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；q各自独立的选自0、1、2、3或4；R
L
各自独立的选自H或C1‑6烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，赵晨飞，马俊杰，李凯，黄正刚，唐平明，柴金龙，袁帅，黄安邦，余彦，郑少龙，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：