一种稠杂环化合物及其组合物和药学上的应用制造技术

一种稠杂环化合物及其组合物和药学上的应用，本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在BRD9相关疾病如癌症中的用途，B

【技术实现步骤摘要】
一种稠杂环化合物及其组合物和药学上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BRD9相关疾病如癌症疾病中的用途。

技术介绍

[0002]横纹肌肉瘤是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤，是儿童软组织肉瘤中最常见的一种。横纹肌肉瘤发病率次于恶性纤维组织细胞瘤和脂肪肉瘤，居软组织肉瘤的第三位。滑膜肉瘤(Synovial sarcoma，SS)是一种高度恶性的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的7
‑
10％。滑膜肉瘤是源于关节、滑膜及腱鞘滑膜的软组织的恶性肿瘤。以四肢的大关节为好发部位，也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要临床症状为局部肿胀、肿块、疼痛，活动受限为主。以手术治疗为主。
[0003]SWI/SNF复合物是一类多亚基复合物，可以利用ATP水解的能量进行染色质重塑。它们通过改变核小体的结构，在DNA的复制、转录、修复、重组等过程中发挥重要调控作用。SWI/SNF复合物主要分为3类：BAF(canonical BRGI/BRM associated factor)、PBAF(polybromo
‑
associated BAF)和nc
‑
BAF(non
‑
canonical BAF)。BRD9蛋白主要存在于ncBAF中。所有的复合物均包含ATP酶亚结构。
[0004]SMARCB1属于SWI/SNF家族，是一个抑癌蛋白。SMARCB1失活的肿瘤恶性程度较高。在横纹肌样肿瘤中，>95％的病人存在SMARCB1蛋白失活。SMARCB1胚胎敲除小鼠表现出胚胎致死(E3.3
‑
5.5天)，体细胞纯合敲除小鼠表现出快速、100％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为淋巴瘤和肉瘤；体细胞杂合缺失小鼠表现出10
‑
30％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为神经系统肿瘤和软组织肉瘤。
[0005]SMARCB1突变细胞，对含有BRD9的ncBAF复合物依赖性增加。通过抑制或降解BRD9蛋白，能够去除BRD9的活性和骨架功能，对SMARCB1突变细胞表现出明显作用。
[0006]目前，针对抑制或降解BRD9蛋白的研究仍处于早期阶段，因此有必要开发一种能够抑制或降解BRD9蛋白的化合物，用于治疗因SMARCB1突变引起的相关疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解BRD9的化合物，用于治疗与BRD9相关疾病如癌症。
[0008]本专利技术化合物其具有良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
[0009]本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0010]B
‑
L
‑
K(I)；
[0011]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任
选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0012]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
30
烃基
‑
，所述烃基中有1至10个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0013]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
10
烃基
‑
，所述烃基中有1至10个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0014]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑5烃基
‑
，所述烃基中有1至5个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0015]在某些实施方案中，L选自
‑
Cy1
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K(I)；L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、4
‑
10元并环烷基、5
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；B选自或者B选自T1选自N或CR
b4
，T2选自N或CR
b2
，T3选自N或CR
b3
；R
b1
选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C3‑
10
碳环、C6‑
10
芳环、5至10元杂芳环或4至10元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
b2
、R
b3
、R
b4
各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH2、SH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C3‑
10
碳环、4至10元杂环、C6‑
10
芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳
环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；作为选择，R
b2
、R
b3
直接连接，形成环B1；环B1选自C5‑6碳环、苯环、5
‑
6元杂环、5
‑
6元杂芳环，B2各自独立的选自C3‑
10
碳环、4至10元杂环、C6‑
10
芳环、5至10元杂芳环，所述环B1任选被1至4个R
b6
取代，所述B2任选被1至4个R
b5
取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
b5
、R
b6
各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH2、CN、COOH、NHC1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6碳环、
‑
NHC(＝O)
‑
3至7元杂环、
‑
C(＝O)NH
‑
C3‑6碳环、
‑
C(＝O)NH
‑
3至7元杂环、
‑
C(＝NH)NH
‑
C3‑6碳环、
‑
C(＝NH)NH
‑
3至7元杂环、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHC1‑6烷基、
‑
SO2N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
3至7元杂环、C3‑6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；K选自F各自独立地选自C3‑
12
碳环或4
‑
12元杂环，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；Q各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NR
q
‑
；R
q
选自H或C1‑4烷基；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R
k3
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k4
各自独立地选自H、OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；b1各自独立的选自0、1、2、3或4；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产
物、药学上可接受的盐或共晶，其中，K选自F各自独立地选自C3‑7单环烷基、C4‑
12
并环烷基、C5‑
10
螺环烷基、C7‑
10
元桥环烷基、4
‑
7元杂单环、4
‑
12元杂并环、5
‑
10元杂螺环、7
‑
10元杂桥环，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C(＝O)NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自
‑
Cy1
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，魏琦，余彦，唐平明，黄清平，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：