作为NUAK激酶的抑制剂的异吲哚啉酮氨基嘧啶化合物、其组合物和用途制造技术

本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，包含这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的组合物，以及在治疗可通过抑制或阻断NUAK激酶治疗的疾病、病症或病况(如癌症和纤维化)中的各种用途。或病况(如癌症和纤维化)中的各种用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NUAK激酶的抑制剂的异吲哚啉酮氨基嘧啶化合物、其组合物和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年1月7日提交的美国临时专利申请第63/134,747号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。


[0003]本申请涉及异吲哚啉酮氨基嘧啶化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物，以及它们在疗法中的用途。更特别地，本申请涉及可用于治疗可通过抑制或阻断NUAK激酶来治疗的疾病、病症或病况(如癌症和纤维化)的异吲哚啉酮氨基嘧啶化合物。
[0004]背景
[0005]Hippo信号通路也称为Salvador/Warts/Hippo通路，其通过调节细胞增殖和细胞凋亡来控制动物的器官尺寸。该通路的名称来源于果蝇属(Drosophila)中鉴定的其关键信号转导组分之一——蛋白激酶Hippo(Hpo)，在脊椎动物中称为MST1/2。该基因中的突变导致组织过度生长、或“河马”状表型。Hippo信号通路响应于多种不同的胞外信号，包括细胞接触和细胞骨架重构，以调节组织生长和器官发生(Cell 2015,163,811；Cancer Cell 2016,29,783)。从机制上讲，转录效应子YAP和TAZ磷酸化，并由此被由肿瘤抑制激酶MST和LATS构成的核心盒抑制。在大多数实体瘤中，YAP/TAZ与Hippo激酶盒解偶联，并因此是组成型核并驱动促癌转录程序。YAP/TAZ活性促进癌症干细胞性状的增殖、迁移、侵袭和维持(Cell 2015,163,811)。尽管活性YAP/TAZ是癌症的标志，但通路组分的突变很罕见，因此迫切需要鉴定出新的可靶向节点。此前并未描述在体外或体内恢复通路活性的化合物。
[0006]使用系统性物理和功能筛选，作为与NUAK1最密切相关的研究很少的AMPK家族激酶，NUAK2(此前称为SNARK)被鉴定为Hippo通路的癌症相关负调控因子[Nat Commun.2018,9(1):3510；Nat Commun.2018,9(1):4834]。NUAK亚型是泛表达的，并且具有N端激酶结构域(残基55
‑
306，NUAK1)，继之以C端区域，其尽管在NUAK1与NUAK2之间相似，但不具有其它蛋白质的明显结构域或与其它蛋白质的同源性。NUAK1和NUAK2亚型两者均使MYPT1(磷酸肌球蛋白靶向亚基1)在Ser445处磷酸化。使用siRNA、shRNA和CRISPR消除NUAK2表达，或者使用商业工具化合物(WZ4003或ON123300)在数种癌细胞系中药理学抑制NUAK活性，导致了(1)YAP/TAZ核定位阻断，如使用手动或自动免疫荧光共聚焦显微镜(IF)所确定，以及(2)减弱转录功能，如由靶基因表达的PCR分析所测量[Nat Commun.2018,9(1):3510；Nat Commun.2018,9(1):4834]。有趣的是，YAP/TAZ可转录激活NUAK2表达，揭示了其中NUAK2正向增强YAP/TAZ的促癌活性的前馈环。因此，通过抑制NUAK2来破坏这种促癌环是有吸引力的治疗目标。
[0007]最近，还展示了MYC驱动的肿瘤对NUAK活性成瘾并且剪接体的完整功能与其存活相关[Mol Cell.2020,77(6):1322
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1339]。MYC驱动细胞生长和分裂所需的基因表达，并且在许多肿瘤中失调。MYC本身已被证明对基于小分子的药理干预在很大程度上是难治疗的，从而使药物发现工作的大部分焦点转向其它潜在靶标——利用MYC扩增或以其它方式使
MYC失调而有助于癌细胞存活的蛋白质或通路。通过RNA干扰(RNAi)耗竭NUAK1特异性地诱导过表达MYC的骨肉瘤细胞的细胞凋亡[Nature.2012,483(7391):608
‑
12]。NUAK1活性的降低似乎通过使PNUTS
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PP1β失调而损害剪接，导致未剪接的转录物蓄积。这些结果表明，失调的MYC覆盖掉对转录物延伸的检查点控制，由此忽略NUAK1功能障碍所致的剪接缺陷——否则会触发延伸停滞和/或过早终止，从而导致RNAPII捕获在非生产性延伸复合物中。因此，除了调节癌症中的hippo通路之外，抑制NUAK活性还可在抑制MYC驱动的肿瘤生长中发挥着显著作用。
[0008]蓄积的证据还表明，YAP/TAZ以与其它建立的信号通路协作的方式，特别是与TGFβ和Wnt信号通路进行信号对答来起作用(Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.2015,309,L756
‑
L767；Cell 2012,151,1443
‑
1456)。重要地，在免疫肿瘤学背景下，TGFβ已展示在调节抗肿瘤免疫反应中具有关键作用，并促成癌症患者针对抗
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PD
‑1‑
PD
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L1治疗的抗性(ACS Med.Chem.Lett.2018,9,1117)。因此，靶向TGFβ通路(通过NUAK
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YAP/TAZ抑制)联合抗PD1或抗PD
‑
L1抗体可有助于克服抗性并产生更有效的抗肿瘤反应。
[0009]另一种可潜在受益于抑制NUAK
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YAP/TAZ
‑
TGFβ信号轴的适应症是纤维化。纤维化是对组织或器官损伤(如慢性炎症或化学和机械侵害)的反应。在病理情况下，纤维化演变成不受控制的过程，特征在于细胞外基质(ECM)(主要是胶原)逐渐蓄积，最终破坏正常器官结构并导致器官功能丧失。纤维化的关键步骤是静止期成纤维细胞转化为活跃的肌成纤维细胞，所述活跃的肌成纤维细胞沉积细胞外基质(ECM)并且分泌TGFβ(其为驱动该激活过程的主要因子)(Science 2002,296:1646
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1647)。影响数种器官(如肝、肺和肾)的纤维化是造成工业化世界多达45％死亡数的原因(J.Clin.Invest.2007,117,524
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529；Front.Pharmacol.2017,8,855)。目前的治疗剂主要是支持性而非治愈性的，并且迫切需要鉴定出具有治疗潜能的药物来解决这种疾病。调节YAP/TAZ和TGFβ信号转导的NUAK抑制是治疗纤维化的新型方法。
[0010]此前报道的NUAK抑制剂药物缺乏效力和选择性，且并不理想，表明需要新型、有效和选择性的NUAK抑制剂药物。鉴定结合特定激酶(如NUAK)的化合物的设计工作可以导致对多种激酶靶标的抑制，并且可能对化合物安全性具有治疗影响。一种这样的脱靶激酶是极光激酶A(AurA)，其抑制导致不期望的不良效应，如中性粒细胞减少症和血液毒性(Semin.Oncol.2015,42(6),832
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848)。因此，鉴定出对NUAK激酶有效且相对于AurA具有选择性的化合物是寻找不良效应降低的配体的手段。
[0011]仍然需要提供用于治疗例如癌症和纤维化的有效NUAK激酶抑制剂。而且，需要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：其中R1选自H、卤素、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基、CN、C1‑4羟烷基和OC1‑4羟烷基；R2选自H、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基和OC1‑4卤代烷基；R3选自H、卤素、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基，X选自CR
a
和N；Y选自CR
b
和N；R
a
和R
b
独立地选自H、卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；Z选自C1‑6亚烷基NR5R6、OC1‑6亚烷基NR5R6、NR7C1‑6亚烷基NR5R6、NR7C1‑6亚烷基OR5和NR5R6；R4选自H、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基和OC1‑4卤代烷基；或者Z和R4与它们之间的原子一起连接形成选自C3‑
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环烷基和C3‑
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杂环烷基的环B，其中所述环B任选地被一个或多个选自卤素、＝O、OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑6环烷基、C1‑6亚烷基芳基、C1‑6亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑6亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6亚烷基OC1‑6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑6烷基)、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、NHC(O)C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)C(O)C1‑6烷基、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代，其中所述环B上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代；R5选自H、C1‑6烷基、C3‑
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环烷基、C3‑
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杂环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6亚烷基C3‑
10
环烷基、C1‑6亚烷基C3‑
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杂环烷基、C1‑6烷基亚烷基OR8和C1‑6烷基亚烷基NR8R9，并且R5的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基任选地被卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基中的一者或多者取代；R6选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或者R5和R6与它们之间的原子一起连接形成C3‑
12
杂环烷基，所述C3‑
12
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
10
、O、S、S(O)和SO2的杂部分，且任选地被一个或多个选自卤素、＝O、OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑6环烷基、C1‑6亚烷基芳基、C1‑6亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑6亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6亚烷基OC1‑6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑6烷基)、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、NHC(O)C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)C(O)C1‑6烷基、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代，其中由R5和R6形成的C4‑
12
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基
和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代；并且R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自Cl、F、Br、I、CH3、CH2OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCH2F、CF3、CF2H和CH2F。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自Cl、F、CF3、CH3、OCF3和OCH3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自H、F、CH3、CF3、OCH3和OCF3。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为H。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3选自OCH3、CF3、OCF3、OCHF2和OCH2F。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为OCHF2。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X选自N、CH、CF和CCH3。9.根据权利要求8所述的化合物，其中X为CH。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Y选自N、CH、CF和CCH3。11.根据权利要求10所述的化合物，其中Y为CH。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Z选自C1‑4亚烷基NR5R6、OC1‑4亚烷基NR5R6、NR7C1‑4亚烷基NR5R6、NR7C1‑4亚烷基OR5和NR5R6，并且R5和R6独立地选自H和C1‑6烷基。13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Z选自C1‑4亚烷基NR5R6、OC1‑4亚烷基NR5R6、NR7C1‑4亚烷基NR5R6、NR7C1‑4亚烷基OR5和NR5R6，并且R5和R6与它们之间的原子一起连接形成C4‑
12
杂环烷基，所述C4‑
12
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
10
、O和S的杂部分，且任选地被卤素和C1‑6烷基中的一者或多者取代。14.根据权利要求13所述的化合物，其中Z为NR5R6，并且R5和R6与它们之间的原子一起连接形成C4‑
12
杂环烷基，所述C4‑
12
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
10
、O和S的杂部分，且任选地被一个或两个选自卤素、＝O、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代，其中由R5和R6形成的C4‑
12
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代。15.根据权利要求14所述的化合物，其中Z为NR5R6，并且R5和R6与它们之间的原子一起连接形成C5‑
11
杂环烷基，所述C5‑
11
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
10
和O的杂部分，且任选地被一个选自卤素、＝O、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)的取代基取代，其中由R5和R6形成的C5‑
11
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被氟、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基中的一至三者取代。16.根据权利要求15所述的化合物，其中Z选自：
其中R
c
选自H和C1‑6烷基，并且*表示所述式I的化合物中的Z的连接点。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R5选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、CH2CF3和(CH2)2OCH3。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H和CH3。19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Z和R4与它们之间的原子一起连接形成选自C5‑
10
环烷基和C5‑
10
杂环烷基的环B，其中所述环B任选地被一个或多个选自卤素、＝O、OH、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑5亚烷基C3‑6环烷基、C1‑4亚烷基芳基、C1‑4亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑4亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑4烷基、OC1‑4烷基、OC1‑4亚烷基OC1‑4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、NHC(O)C1‑4烷基、N(C1‑4烷基)C(O)C1‑4烷基、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、SC1‑4烷基、S(O)C1‑4烷基和SO2C1‑4烷基的取代基取代，其中所述环B上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基中的一者或多者取代。20.根据权利要求19所述的化合物，其中环B选自任选地被一个或多个选自卤素、＝O和...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：多伦多大学董事局西奈卫生系统公司，
类型：发明
国别省市：