一种嘧啶胺类NUAK抑制剂及其制备方法和用途技术

本申请提供了一种嘧啶胺类化合物，其特征在于所述嘧啶胺类化合物为由式I表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、水合物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐。本申请所述嘧啶胺类化合物具有优异的NUAK1/NUAK2激酶抑制活性，可通过抑制NUAK1/NUAK2用于预防或治疗以下疾病：神经精神类疾病、代谢性疾病、肿瘤、内脏纤维化疾病、皮肤纤维化疾病。维化疾病。维化疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶胺类NUAK抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于小分子化合物领域，具体地，涉及一种嘧啶胺类NUAK抑制剂及其制备方法和用途。所述化合物通过抑制NUAK1/NUAK2，可用于预防或治疗以下疾病：神经精神类疾病、代谢性疾病、肿瘤、内脏纤维化疾病、皮肤纤维化疾病，或单独用于减轻外伤和手术后疤痕。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是一组参与调节细胞代谢、极性、生长、分裂和分化的重要功能性蛋白，人类基因组编码500多种蛋白激酶，这些激酶能将ATP(adenosine triphosphate)上的磷酸基团转移到底物蛋白的特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上而使之磷酸化；大部分蛋白激酶为丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶不到100种。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate
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activated protein kinase，AMPK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinases，STK)，是哺乳动物体内细胞能量稳态(cellular energy homeostasis)的重要调节因子，通过感应代谢压力(如缺氧，热休克)下细胞内AMP(Adenosine monophosphate)/ATP、或ADP(adenosine diphosphate)/ATP比例变化来调节糖和脂类代谢、细胞增生和细胞极性，可谓代谢感应蛋白(metabolic sensor protein)。AMPK在进化上非常保守，是一种异三聚体蛋白，由含有激酶结构域(kinase domain，KD)的α亚单位、以及调节激酶活性的β亚单位和γ亚单位组成，γ亚单位上含有四个CBS功能域(Cystathionine
‑
β
‑
synthase(CBS)domains)，负责检测细胞内AMP/ATP和ADP/ATP比例的变化(Hardie DG,Trends in Cell Biology.2016,26:190)。
[0003]AMPK功能紊乱会导致肥胖、糖尿病、炎症性疾病和肿瘤等多种疾病，因此机体对AMPK功能的调控非常关键。首先AMPK的激活需要上游激酶对其α亚单位第172位上的苏氨酸(T172)进行磷酸化，目前已知的AMPK上游激酶有三种：肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)，钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(Ca
2+
/calmodulin
‑
dependent PK kinase 2，CaMKK2)，以及转化生长因子β激活激酶1(transforming growth factor
‑
β
‑
activated kinase 1，TAK1)。与上游激酶通过磷酸化T172位点激活AMPK相对应，已知有三种蛋白磷酸酶能通过移除T172上的磷酸基来抑制AMPK的活性，包括蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)，蛋白磷酸酶2C(protein phosphatase 2C,PP2C)，以及镁/锰依赖性蛋白磷酸酶1E(Mg
2+
‑
/Mn
2+
‑
dependent protein phosphatase 1E，PPM1E)。当细胞处于低能状态时(高AMP/ATP或ADP/ATP比例)，AMPK的α亚单位KD和γ亚单位紧密交联，同时β亚单位豆蔻酰化，确保蛋白磷酸酶无法接触到T172位点而保持激活状态。而当细胞处于高能状态时，KD和γ亚单位松开，T172暴露给磷酸酶而导致AMPK失活(Steinberg GR,Nature Reviews Drug Discovery.2019,18:527)。
[0004]除去AMPK上游激酶和蛋白磷酸酶能分别激活和灭活AMPK，还有一类AMPK相关性激酶(AMPK
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related kinases，ARKs)参与调节AMPK的功能，目前一共发现有12种ARKs(BRSK1，BRSK2，NUAK1，NUAK2，QIK，QSK，SIK，MARK1，MARK2，MARK3，MARK4和MELK)，都属于丝氨酸/苏
氨酸蛋白激酶，ARKs的激酶结构域和AMPK的α亚单位有很高的同源性，除MELK外都能被LKB1激活，并且其激酶活化的磷酸化位点也和AMPK的T172相当，功能上也都参与细胞代谢、增生和极性的调控。不过由于不像AMPK具备调控亚单位，ARKs不能直接被细胞内AMP/ATP比例所调控(Bright NJ,Acta Physiologica.2009,196:15)。
[0005]ARKs又因蛋白结构和功能特征的不同而分成数个ARK亚家族，其中NUAK(Nu(novel)and AMPK
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related kinase)ARK亚家族含有NUAK1(最早被命名为ARK5)和NUAK2(最早被命名为sucrose nonfermenting
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like/AMPK related kinase，SNARK)两个成员，两者的氨基酸序列大约55％同源，根据氨基酸序列，NUAK1和NUAK2的推测分子量分别为76和69kDa；其蛋白结构很相近，氨基端为激酶结构域，羧基端为泛素交联域(ubiquitin
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associated domain)，目前尚不清楚NUAK是否和AMPKs一样也是异三聚体结构。NUAK1和NUAK2在大部分组织中有表达，其中NUAK1在脑、皮肤、肌肉、消化道上段、内分泌等器官组织中表达明显高于其它部位，NUAK2表达最高的器官组织为消化道、女性生殖系统、皮肤、骨骼、脑和内分泌等，其中NUAK2的表达更多地显示出组织特异性。值得一提的是，NUAK1和其它ARKs及AMPK蛋白主要分布在细胞浆内，而NUAK2则主要分布在细胞核内，并有迹象表明NUAK2作为转录调节因子参与代谢压力相关的基因表达(Sun X,J of Molecular Endocrinology.2013,51:R15)。
[0006]作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，NUAK1和NUAK2可磷酸化多种蛋白底物，包括参与细胞信号传导、代谢、细胞增殖、细胞凋亡、自噬和细胞骨架组织的蛋白质。已知NUAK1可以磷酸化AMPK，LATS1/2，p53肿瘤抑制蛋白，以及调节肌动蛋白细胞骨架组织的肌球蛋白磷酸酶靶亚基1(Mypt1)等。NUKA2能磷酸化Hedghog信号通路的转录因子Gli3，FoxO1，驱动蛋白轻链1(KLC1)，以及Rho GDP解离抑制剂α(Rho GDIα)等。
[0007]NUAK1和NUAK2的功能调控涉及多种细胞内信号系统，除了能被LKB1磷酸化激活(T211，相当于AMPK的T172)和被钙离子/PKC活化，NUAK1是AMPK相关蛋白家族里唯一能被Akt激活的成员，NUAK1活性升高也见于一些生长因子如胰岛素样生长因子1(insulin
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶胺类化合物，其特征在于，所述嘧啶胺类化合物为式I表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、水合物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐；其中，X为直接键、
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O
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、
‑
S
‑
、
‑
NR7‑
或
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CR8R9‑
，Y为
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CO
‑
或
‑
S(O)2‑
；A为任选取代的6
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10元芳基或5
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10元杂芳基，B为任选取代的3
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10元环烷基或3
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10元杂环烷基，A或B上的取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、巯基、任选取代的C1
‑
8烷基、任选取代的C1
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8烷基氧基、任选取代的C1
‑
8烷基硫基、任选取代的C1
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8烷基氨基的一个或多个；R1、R2、R6、R7、R8、R9各自独立地为H、任选取代的C1
‑
8烷基；R3、R4各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、巯基、任选取代的C1
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8烷基、任选取代的C1
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8烷基氧基、任选取代的C1
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8烷基硫基、任选取代的C1
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8烷基氨基；R5为任选取代的3
‑
10元环烷基、任选取代的3
‑
10元杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基上的取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、巯基、任选取代的C1
‑
8烷基、任选取代的C1
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8烷基氧基、任选取代的C1
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8烷基硫基、任选取代的C1
‑
8烷基氨基中的一个或多个；C1
‑
8烷基上的取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、巯基中的一个或多个；n为0、1或2，m为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为任选取代的3
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10元环烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R5为任选取代的3
‑
6元环烷基。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R5为卤素取代的3
‑
6元环烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R5为氟取代的3
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6元环烷基。6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R5为7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R5为8.根据权利要求1
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7任一所述的化合物，其特征在于，R6为甲基。9.根据权利要求1
‑
8任一所述的化合物，其特征在于，R2为H。10.根据权利要求1
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9任一所述的化合物，其特征在于，B为任选取代的3
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6元杂环烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文奎，李冠群，蔡雨婷，王增全，
申请(专利权)人：特科罗生物科技成都有限公司，
类型：发明
国别省市：