一种CDK9-CyclinT1蛋白相互作用抑制剂及其应用制造技术

一种CDK9

【技术实现步骤摘要】
一种CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及化学药物
，尤其涉及一种CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]周期素依赖性激酶9(Cyclin dependent kinase 9,CDK9)是CDK家族的一个重要成员，在转录调控中起着至关重要的作用。CDK9/cyclin复合物参与多种细胞功能，而CDK9
‑
Cyclin T1复合物参与形成正转录延伸因子b(P
‑
TEFb)，在调节转录延伸中起着至关重要的作用。越来越多的研究表明，CDK9的异常表达和功能异常与肿瘤发生发展密切相关，是治疗癌症的重要药物靶点。现有研究表明，CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂在体内外可显著抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的细胞增殖和迁移。因此，开发靶向CDK9
‑
Cyclin T1相互作用的新型CDK9抑制剂是肿瘤治疗的一个有效策略。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供一种CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂及其应用。
[0004]本专利技术的首要目的在于提供一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其氘代物、其前药、其代谢产物、其中间体，及其药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
[0005][0006]其中，X优选Cl、H；Linker优选
‑
CH2‑
、羰基、R1为哌啶基团或2
‑
甲氨基乙醇或哌嗪基团，优选4
‑
羟基哌啶、N
‑
甲基哌嗪、N
‑
乙基哌嗪、N
‑
异丙基哌嗪、4
‑
甲基哌啶、3
‑
甲基哌啶、2
‑
甲氨基乙醇、4
‑
氨基哌啶、4
‑
叔丁氧羰基氨基哌啶、4
‑
甲醇哌啶、3
‑
甲醇哌啶；R2为H、卤素、烷基、烷氧基，优选H、4
‑
F、4
‑
CH3、4
‑
OCH3、4
‑
CF3、4
‑
OCH2CH3、2
‑
CH3、3
‑
CH3、3
‑
OCH3。
[0007]一种药物组合物，含有本专利技术通式(Ⅰ)所述的化合物或其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其氘代物、其前药、其代谢产物、其中间体，及其药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
[0008]所述在药学上可接受的盐为通式(Ⅰ)化合物与酸生成的在药学上可接受的加成盐。其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，优选的无机酸和有机酸为：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
[0009]所述药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
[0010]本文所述的任一化合物或其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其氘代物、其前药、其代谢产物、其中间体，及其药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体用于治疗CDK9、CDK9/Cyclin T1相关疾病，如肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、宫颈癌等。
[0011]相对于现有技术，本专利技术技术方案取得的有益效果是：
[0012]本专利技术公开的CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂，通过靶向结合CDK9，破坏CDK9与Cyclin T1的蛋白互作，进而调控相关的信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。因此，本专利技术公开的CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂可以用于癌症或相关疾病的治疗。
附图说明
[0013]图1为实施例3中部分公开化合物抑制CDK9磷酸化RNApolⅡ(S2)作用的检测结果。
[0014]图2为实施例4中化合物B19选择性抑制CDK9与Cyclin T1相互作用的检测结果。
[0015]图3为实施例5中化合物B19与CDK9特异结合的检测结果。
[0016]图4为实施例6中化合物B19发挥CDK9依赖性生物学功能的检测结果。
[0017]图5为实施例8中不同浓度B19对CDK9下游因子水平的影响的检测结果。
[0018]图6为实施例9中化合物B19对MDA
‑
MB
‑
231细胞增殖、细胞凋亡的影响的检测结果。
[0019]图7为实施例10中化合物B19对MDA
‑
MB
‑
231细胞迁移的影响的检测结果。
[0020]图8为实施例11中化合物B19联合Olaparib协同杀伤MDA
‑
MB
‑
231肿瘤细胞的检测结果。
[0021]图9为实施例12中化合物B19急性毒性研究中小鼠的体重变化的检测结果。
[0022]图10为实施例13中大鼠腹腔注射50mg/kg B19的血药浓度
‑
时间曲线(药时曲线)。
[0023]图11为实施例14中化合物B19显著抑制裸鼠体4T1移植瘤生长的检测结果。
具体实施方式
[0024]为了使本专利技术所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚、明白，以下结合附图和实施例，对本专利技术做进一步详细说明。本专利技术的保护范围包括但是不限于此。
[0025]本专利技术提供的CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂的具体合成路线如下：
[0026][0027]在本专利技术优选实施方案中，其中X优选为Cl、H；Linker优选为
‑
CH2‑
、
‑
C＝O
‑
、
‑
C＝OCH2‑
、
‑
C＝OCH2CH2‑
；R1为哌啶基团或2
‑
甲氨基乙醇或哌嗪基团，优选4
‑
羟基哌啶、N
‑
甲基哌嗪、N
‑
乙基哌嗪、N
‑
异丙基哌嗪、4
‑
甲基哌啶、3
‑
甲基哌啶、2
‑
甲氨基乙醇、4
‑
氨基哌啶、4
‑
叔丁氧羰基氨基哌啶、4
‑
甲醇哌啶、3
‑
甲醇哌啶；R2为H、卤素、烷基、烷氧基，优选H、4
‑
F、4
‑
CH3、4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂，其特征在于具有以下式(I)所示的结构化合物：其中，X为H或卤素；Linker为
‑
CH2‑
、羰基、R1为哌啶基或2
‑
甲氨基乙醇或哌嗪基；R2为H、卤素、烷基、烷氧基。2.如权利要求1所述的一种CDK9
‑
Cyclin T1蛋白相互作用抑制剂，其特征在于：X为Cl、H；R1为4
‑
羟基哌啶、N
‑
甲基哌嗪、N
‑
乙基哌嗪、N
‑
异丙基哌嗪、4
‑
甲基哌啶、3
‑
甲基哌啶、2
‑
甲氨基乙醇、4
‑
氨基哌啶、4
‑
叔丁氧羰基氨基哌啶、4
‑
甲醇哌啶、3
‑
甲醇哌啶；R2为H、4
‑
F、4
‑
CH3、4
‑
OCH3、4
‑
CF3、4

【专利技术属性】
技术研发人员：吴桐，方美娟，高桂萍，李嘉祎，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：