BTK抑制剂制造技术

技术编号：39123228 阅读：9 留言：0更新日期：2023-10-23 14:47

提供了式(I)化合物∶或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、A1、A2、Q1、Q2、Q3、A、Z、m和n如本文中所定义；包含所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及使用所述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物来治疗对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制起反应的病症的方法。的病症的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BTK抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)主张2020年8月7日申请的美国临时申请第63/063,188号和2021年5月17日申请的美国临时申请第63/189,476号的申请日期的权益，以上提及的申请每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
专利

[0003]提供了抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的某些药剂以及制造和使用这类药剂的方法。

技术介绍

[0004]蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，它们在大量肿瘤学、神经病学和免疫学人类疾病的显现和治疗中起关键作用。Tec激酶是由五名成员(Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、Itk(白细胞介素
‑
2(IL
‑
2)诱导性T细胞激酶；又称Emt或Tsk)、Rlk(静止淋巴细胞激酶；又称Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；又称Etk))组成的非受体酪氨酸激酶并且主要在造血细胞中表达，不过在内皮和肝细胞中已检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)在T细胞中表达并且均在T细胞受体(TCR)下游被活化。Btk是与调控B细胞活化、增殖和分化有关的B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体。更具体地说，Btk含有结合磷脂酰肌醇(3，4,5)
‑
三磷酸酯(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk使磷脂酶C(PLCy)磷酸化，所述磷脂酶C又使PIP2水解，产生两个第二信使...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物由式(I)表示：或其药学上可接受的盐，其中：A1和A2中的一者是C
‑
R
6A
，并且A1和A2中的另一者是C
‑
R
6A
或N；Q1选自C
‑
R6和N；Q2选自C
‑
R6和N；Q3选自C
‑
R6和N；其中Q1、Q2和Q3中至多一者是N；环A是经一个或多个R
11
取代的4至8元单环饱和或部分饱和杂环基；n是0或1；m是0或1；R1选自
‑
N(R
1a
)2、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、8至10元双环杂芳基和9至10元双环芳基，其中由R1表示的所述苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基和9至10元双环芳基各任选地经一个或多个R
12
取代；R
1a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基，其中由R
1a
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基各任选地经一个或多个R
12
取代；或同一氮上的两个R
1a
基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R
12
取代；R
12
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
12a
、
‑
S(O)2R
12a
、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基；其中由R
12
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基各任选地经一个或多个R
15
取代；R
12a
是任选地经一个或多个卤素取代的C1‑6烷基；
R
15
在每次出现时独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
CN和
‑
OR
15a
；R
15a
是C1‑6烷基；R2是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，或R1和R2连同它们的插入原子一起形成选自以下的环B：3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基和8至10元双环杂芳基，其中环B任选地经一个或多个R
100
取代；R
100
在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基和卤素；其中由R
100
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和饱和或部分不饱和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
150
取代；R
150
在每次出现时独立地选自卤素和
‑
OR
150a
；R
150a
是C1‑6烷基；R3选自H、卤素、
‑
C(O)N(R
3a
)2、
‑
C(O)OR
3a
、
‑
C(O)R
3a
、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中由R3表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各任选地经一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；R
3a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或5至6元杂芳基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基任选地经一个或多个R
30
取代；或同一氮上的两个R
3a
基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R
30
取代；R
30
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
30a
、
‑
N(R
30a
)2、
‑
C(O)N(R
30a
)、
‑
C(O)2R
30a
、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和4至6元饱和或部分不饱和单环杂环基；R
30a
是H或C1‑6烷基；R4选自H、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
4a
、
‑
SR
4a
、
‑
N(R
4a
)2、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(O)OR
4a
、
‑
S(O)R
4a
、
‑
S(O)2R
4a
、
‑
C(O)N(R
4a
)2、
‑
SO2N(R
4a
)2、
‑
OC(O)R
4a
、
‑
N(R
4a
)C(O)R
4a
、
‑
N(R
4a
)C(O)OR
4a
、
‑
N(R
4a
)SO2R
4a
、
‑
OC(O)N(R
4a
)2、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各任选地经一个或多个R
40
取代；R
4a
是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基，其中由R
4a
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基各任选地经一个或多个R
40
取代；或同一氮上的两个R
4a
基团连同它们的插入原子一起形成选自3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基和5至6元杂芳基的环，其中所述环任选地经一个或多个R
40
取代；R
40
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
40a
、
‑
N(R
40a
)2、
‑
C(O)N(R
40a
)2、
‑
C(O)2R
40a
、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基；其中由R
40
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
45
取代；
R
40a
是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
45
取代；R
45
在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、卤素和
‑
OR
45a
；R
45a
是H或C1‑6烷基；或R3和R4连同它们的插入原子一起形成环C，其中环C选自5至7元单环碳环和5至7元单环杂环，其中环C任选地经R
300
取代；R
300
在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤素、
‑
C(O)R
300a
、
‑
OR
300a
和
‑
S(O)2R
300a
；其中由R
300
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
350
取代；R
300a
选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R
300a
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
350
取代；R
350
在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
350a
、
‑
C(O)N(R
350a
)2、
‑
C(R
350a
)2N(R
350a
)2和
‑
OR
350a
；R
350a
在每次出现时独立地是H或任选地经一个至三个卤素取代的C1‑6烷基；R5选自H、
‑
NHR
5s
或
‑
NHC(O)R
5s
；R
5a
是H或C1‑6烷基；R6和R
6A
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
6a
、
‑
SR
6a
、
‑
N(R
6a
)2、
‑
C(O)R
6a
、
‑
C(O)OR
6a
、
‑
S(O)R
6a
、
‑
S(O)2R
6a
、
‑
C(O)N(R
6a
)2、
‑
SO2N(R
6a
)2、
‑
OC(O)R
6a
、
‑
N(R
6a
)C(O)R
6a
、
‑
N(R
6a
)C(O)OR
6a
、
‑
N(R
6a
)SO2R
6a
和
‑
OC(O)N(R
6a
)；R
6a
是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R
6a
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
60
取代；R
60
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
60a
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基；其中由R
60
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基任选地经一个或多个R
65
取代；R
60a
是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中由R
60a
表示的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元单环碳环基和4至6元单环杂环基各任选地经一个或多个R
65
取代；R
65
在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、卤素和
‑
OR
65a
；R
65a
是H或C1‑6烷基；R7和R8各独立地是H或任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1‑6烷氧基的取代基取代的C1‑6烷基；R9是H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1‑6烷氧基的取代基取代并且所述C3‑6环烷基任选地经一个或多个独立地选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代；或当m是1时，R9和环A上的一个R
11
连同它们的插入原子一起形成4至7元单环饱和或部分饱和杂环基，其任选地经
‑‑
个或多个独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的
取代基取代；Z是
‑
C(＝O)R
10
、
‑
SO2R
10
或
‑
CN；R
10
是C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6烯基氧化物或C4‑7环烯基，其中由R
10
表示的所述C2‑6烯基任选地经一个或多个独立地选自卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
NR
10a
R
10b
的取代基取代，由R
200
表示的所述C2‑6炔基任选地经一个或多个独立地选自C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代，并且由R
10
表示的所述C2‑6烯基氧化物任选地经一个或多个C1‑6烷基取代；R
10a
和R
10b
各独立地是H或C1‑3烷基；或R
10a
和R
10b
连同其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个独立地选自卤基和C1‑6烷基的取代基取代的4至7元单环饱和杂环基；并且R
11
在每次出现时独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基，或两个R
11
连同它们所附接的同一碳原子一起形成
‑
C(＝O)
‑
基团。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
15
在每次出现时独立地选自卤素和
‑
OR
15a
；R
10
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：渤健马萨诸塞州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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