【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供了靶向白介素-1受体相关激酶4(irak4)降解的某些剂，以及制备和使用此类剂的方法。
技术介绍
1、蛋白质降解是维持细胞稳定状态的高度调控且必不可少的过程。选择性识别和去除受损、错误折叠或过量的蛋白质可经由泛素-蛋白酶体途径(upp)实现。upp对于调整几乎所有细胞过程是重要的，所述细胞过程包括抗原加工，细胞凋亡，细胞器的生物发生，细胞周期，dna转录和修复，分化和发育，免疫反应和炎症，神经和肌肉变性，神经网络的形态发生，细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节，对应激和细胞外调节剂的反应，核糖体生物发生和病毒感染。
2、通过e3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接至末端赖氨酸残基上，标志着蛋白质经蛋白酶体降解，其中将蛋白质消化成小肽，并且最终转化为其用作新蛋白质的结构单元的组成氨基酸。存在超过600种促进体内不同蛋白质的泛素化的e3泛素连接酶，所述连接酶可分为四个家族：hect-域e3、u-box e3、单体ring e3和多亚基e3。
3、已知泛素-蛋白酶体途径(upp)可通过使用能够激活靶蛋白泛素化的嵌合化合物而用于治疗性干预，其中所述嵌合化合物包含共价连接至泛素化识别元件的靶蛋白结合元件。此类能够结合靶蛋白和泛素连接酶的嵌合化合物可导致靶蛋白经由upp选择性降解。例如，沙利度胺(thalidomide)与cereblon e3泛素连接酶结合的发现导致了研究将沙利度胺和某些衍生物并入嵌合化合物中以靶向破坏蛋白质的研究。
4、蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大的多基因家族，所述蛋白质在
5、激酶是抗炎药物开发的重要治疗靶标(cohen,2009.current opinion in cellbiology 21,1-8)，例如参与协调适应性免疫反应和先天性免疫反应的激酶。许多疾病与由经激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。特别关注的激酶靶标是irak家族的成员。
6、白介素-1受体相关激酶(irak)至关重要地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(ringwood和li,2008.cytokine 42,1-7)。irak在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(tlr))的信号。
7、irak1最初是通过与il-1 1型受体共免疫沉淀的il-1依赖性激酶活性的生化纯化来鉴定(cao等人,1996.science 271(5252):1128-31)。irak2是通过在人类表达的序列标签(est)数据库中搜索与irak1同源的序列来鉴定(muzio等人,1997.science 278(5343):1612-5)。irak3(也称为irakm)是使用编码与irak1具有显著同源性的多肽的鼠类est序列鉴定的，以筛选人类植物血球凝集素活化的外周血白细胞(pbl)cdna文库(wesche等人,1999.j.biol.chem.274(27):19403-10)。irak4是通过数据库搜索irak样序列和通用cdna文库的pcr鉴定的(li等人,2002.proc.natl.acad.sci.usa 99(8):5567-5572)。
8、irak4被视为在白介素-1(il-1)受体和除tlr3以外的所有toll样受体(tlr)下游活化的初始蛋白激酶，并且经由快速活化irak1和较慢活化irak2来起始先天性免疫系统中的信号传导。
9、鉴于irak4在控制炎症的信号传导网络中发挥重要作用，因此极需要开发能够活化irak4蛋白泛素化和降解的嵌合化合物。本公开的一个目标是提供可用于经由泛素-蛋白酶体途径(upp)体内选择性降解irak4蛋白的新化合物、方法、组合物和制造方法。
技术实现思路
1、在第一方面，本公开为一种式(a)化合物：
2、irak―l―dsm (a)，
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、dsm为共价连接至接头l的降解信号传导部分，
5、l为将irak共价连接至dsm的接头；并且
6、irak为由式(i)表示的共价连接至接头l的irak4结合部分；
7、
8、其中：
9、a1选自n、ch和cr3，并且a2选自n、ch和cr4，条件是a1或a2中仅一者可为n；
10、b1和b2中的一者为n，并且另一者为c；
11、r1选自：
12、i.任选地被1至3个r5取代的苯基，
13、ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个r5取代，
14、iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个r5取代，
15、iv.可任选地被1至3个r5取代的部分或完全饱和的c3-6环烷基，
16、v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个r5取代，和
17、vi.7至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个r5取代；
18、r2为氢、c1-4烷基或卤素；
19、r3和r4各自独立地选自卤素、c1-4烷基、腈和-or6，其中所述c1-4烷基任选地被c1-4烷氧基或至少一个卤素取代；
20、r5在每次出现时独立地选自cn、羟基、c1-4烷基、氧代基、卤素、-nr8r9、c1-4烷氧基、-o-c1-4烷基、c3-6环烷基、-c1-4烷基-c3-6环烷基、c(o)nr10r11、c4-7杂环和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)独立地选自cn、卤基、c1-4烷氧基和羟基的取代基取代，所述c3-6环烷基和杂芳基任选地被1至2独立地选自由c1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或两个r5基团连同插入原子一起可形成选自苯基、c4-6碳环、c4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系的环，其中所述苯基、c4-6碳环和c4-6杂环各自任选地被1至2个c1-4烷基、卤素或c1-4卤代烷基取代；
21、r6为氢、c1-5烷基、c3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(A)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由式(IA)、(IB)或(IC)表示的IRAK4结合部分：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自任选地被1至3个R5取代的苯基；具有1至2个氮原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R5取代；具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R5取代；和具有1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳基，所述环系任选地被1至3个R5取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自任选地被1至2个R5取代的苯基；任选地被1至2个R5取代的吡唑；任选地被1至2个R5取代的吡啶；任选地被1至2个R5取代的吡啶酮；任选地被1至2个R5取代的嘧啶；和任选地被1至2个R5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
6.如权利要
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
12.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由以下式中的一者表示：
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-O-CH(CH3)2。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基和C3-4环烷基，并且其中所述C3-4环烷基任选地被1个卤基取代。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素和C1-4卤代烷基。
21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自-CH3、-CHF2、-CF3、F、环丙基和
22.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自-CH3、-CHF2、-CF3和F。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK结合部分：
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK结合部分：
25.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为CH3、CHF2、CF3、环丙基或
26.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为CH3、CHF2或CF3。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D)的降解信号传导部分：
28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D)的降解信号传导部分：
29.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het1为含有1或2个氮原子的4至7元单环饱和杂环或含有...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(a)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由式(ia)、(ib)或(ic)表示的irak4结合部分：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由式(ia)或(ib)表示的irak4结合部分：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自任选地被1至3个r5取代的苯基；具有1至2个氮原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个r5取代；具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个r5取代；和具有1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳基，所述环系任选地被1至3个r5取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自任选地被1至2个r5取代的苯基；任选地被1至2个r5取代的吡唑；任选地被1至2个r5取代的吡啶；任选地被1至2个r5取代的吡啶酮；任选地被1至2个r5取代的嘧啶；和任选地被1至2个r5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自任选地被1至2个r5取代的苯基；任选地被1至2个r5取代的吡唑；任选地被1至2个r5取代的吡啶；任选地被1至2个r5取代的嘧啶；和任选地被1至2个r5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
12.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由以下式中的一者表示：
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由以下式中的一者表示的irak4结合部分：
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由以下式中的一者表示的irak4结合部分：
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为-o-ch(ch3)2。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素、c1-4卤代烷基和c3-4环烷基，并且其中所述c3-4环烷基任选地被1个卤基取代。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素和c1-4卤代烷基。
21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自-ch3、-chf2、-cf3、f、环丙基和
22.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自-ch3、-chf2、-cf3和f。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由以下式中的一者表示的irak结合部分：
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak为由以下式中的一者表示的irak结合部分：
25.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为ch3、chf2、cf3、环丙基或
26.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为ch3、chf2或cf3。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中dsm为式(d)的降解信号传导部分：
28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中dsm为式(d)的降解信号传导部分：
29.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1为含有1或2个氮原子的4至7元单环饱和杂环或含有1或2个氮原子的7至8元饱和螺双环杂环，其各自任选地被1或2个rd5取代。
30.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1为哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个rd5取代。
31.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1为哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个rd5取代。
32.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1是由以下式中的任一者表示：
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·古基安，E·A·彼得森，F·高，R·埃文斯，E·斯蒂芬，J·L·雅普，C·D·安德森，M·W·奥谢，J·Y·安，C·G·纳斯维舒克，J·A·亨德森，
申请(专利权)人：渤健马萨诸塞州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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