【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供了靶向白介素-1受体相关激酶4(irak4)降解的某些剂，以及制备和使用此类剂的方法。
技术介绍
1、蛋白质降解是维持细胞内稳态的高度调控且必要的过程。经由泛素-蛋白酶体途径(upp)实现了受损、错误折叠或过量的蛋白质的选择性鉴定和去除。upp对几乎所有细胞过程的调控至关重要，包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期、dna转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉变性、神经网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节、对应激和细胞外调节剂的反应、核糖体生物发生和病毒感染。
2、e3泛素连接酶将多个泛素分子共价附接至末端赖氨酸残基标志着蛋白质被蛋白酶体降解，其中蛋白质被消化成小肽，并且最终被消化成其充当新蛋白质的构建块的组成氨基酸。存在超过600种e3泛素连接酶，其在体内促进不同蛋白质的泛素化，所述e3泛素连接酶可分为四个家族：hect-结构域e3、u-盒e3、单体ring e3和多亚基e3。
3、已知泛素-蛋白酶体途径(upp)可通过使用能够激活靶蛋白泛素化的嵌合化合物来用于治疗干预，其中所述嵌合化合物包含与泛素化识别元件共价连接的靶蛋白结合元件。此类能够结合靶蛋白和泛素连接酶的嵌合化合物可以导致靶蛋白经由upp选择性地降解。例如，沙利度胺(thalidomide)与cereblon e3泛素连接酶结合的发现引发了研究，其研究将沙利度胺和某些衍生物掺入嵌合化合物中以针对性地破坏蛋白质。
4、蛋白激酶是一个由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，其在肿瘤学、神
5、激酶是抗炎药物开发的重要治疗靶标(cohen,2009.current opinion in cellbiology 21,1-8)，例如参与适应性和先天免疫反应的协调的激酶。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。特别感兴趣的激酶靶标是irak家族的成员。
6、白介素-1受体相关激酶(irak)关键地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(ringwood和li,2008.cytokine 42,1-7)。irak在许多细胞类型中表达，并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(tlr))的信号。
7、irak1首次通过与il-1 1型受体共免疫沉淀的il-1依赖性激酶活性的生化纯化来鉴定(cao等人,1996.science 271(5252):1128-31)。irak2通过在人表达序列标签(est)数据库中搜索与irak1同源的序列来鉴定(muzio等人,1997.science 278(5343):1612-5)。irak3(也称为irakm)是使用编码与irak1具有显著同源性的多肽的鼠est序列来筛选人植物血凝素激活的外周血白细胞(pbl)cdna文库来鉴定的(wesche等人,1999.j.biol.chem.274(27):19403-10)。irak4通过数据库搜索irak样序列和通用cdna文库的pcr来鉴定(li等人,2002.proc.natl.acad.sci.usa 99(8):5567-5572)。
8、irak4被认为是在白介素-1(il-1)受体和除toll样受体3之外的所有toll样受体(tlr)的下游激活的初始蛋白激酶，并且经由irak1的快速激活和irak2的缓慢激活来启动先天免疫系统中的信号传导。
9、鉴于irak4在控制炎症的信号传导网络中发挥重要作用，因此非常需要开发能够激活irak4蛋白的泛素化和降解的嵌合化合物。本公开的一个目的是提供可用于经由泛素-蛋白酶体途径(upp)在体内选择性降解irak4蛋白的新化合物、方法、组合物和制造方法。
技术实现思路
1、在第一方面，本公开是式(a)的化合物：
2、irak―l―dsm(a)，
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、dsm是共价附接至接头l的降解信号传导部分，
5、l是将irak共价附接至dsm的接头；并且
6、irak是由式(i)表示的共价附接至接头l的irak4结合部分；
7、
8、其中：
9、a1选自n、ch和cr3，并且a2选自n、ch和cr4，前提条件是a1或a2中仅有一者可以是n；
10、b1和b2中的一者是n，并且另一者是c；
11、r1选自：
12、i.任选地被1至3个r5取代的苯基，
13、ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个r5取代，
14、iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5元或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可以任选地被1至3个r5取代，
15、iv.部分或完全饱和的c3-6环烷基，其可以任选地被1至3个r5取代，
16、v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7元至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个r5取代，以及
17、vi.7元至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个r5取代；
18、r2是氢、c1-4烷基或卤素；
19、r3和r4各自独立地选自卤素、c1-4烷基、腈和–or6，其中所述c1-4烷基任选地被c1-4烷氧基或至少一个卤素取代；
20、r5每次出现时独立地选自cn、羟基、c1-4烷基、氧代、卤素、-nr8r9、c1-4烷氧基、-o-c1-4烷基、c3-6环烷基、-c1-4烷基-c3-6环烷基、c(o)nr10r11、c4-7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳基，所述c1-4烷基任选地被独立地选自cn、卤基、c1-4烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代，所述c3-6环烷基和杂芳基任选地被独立地选自由c1-4烷基、羟基和卤素组成的组的1至2个取代基取代；或者两个r5基团与插入的原子一起可以形成选自苯基、c4-6碳环、c4-6杂环、或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥环系统的环，其中所述苯基、c4-6碳环和c4-6杂环各自任选地被1至2个c1-4烷基、卤素或c1-4卤烷基取代；
21、r6是氢、c1-5烷基、c3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4元至7元部分或完全饱和的杂环、5元至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环；其中由r6表示的c1-5烷基任本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(A)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：任选地被1至3个R5取代的苯基；具有1至2个氮原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R5取代；以及具有1、2或3个氮原子的9元至10元双环杂芳基，所述环系统任选地被1至3个R5取代。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：任选地被1至2个R5取代的噁唑；任选地被1至2个R5取代的苯基；任选地被1至2个R5取代的吡唑；任选地被1至2个R5取代的吡啶；任选地被1至2个R5取代的吡啶酮；任选地被1至2个R5取代的嘧啶；以及任选地被1至2个R5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自任选地被1至2个R5取代的噁唑；任选地被1至2个R5取代的苯基；任选地被1至2个R5取代的吡唑；任选地被1至2个R5取代的吡啶；任选地被1至2个R5取代的
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式之一表示：
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式之一表示：
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式之一表示：
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式之一表示：
10.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式表示：
11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1由下式表示：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-O–CH(CH3)2。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4卤烷基和C3-4环烷基，并且其中所述C3-4环烷基任选地被1个卤基取代。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素和C1-4卤烷基。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自–CH3、-CHF2、-CF3、F、环丙基和
22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5在每次出现时独立地选自–CH3、-CHF2、-CF3和F。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK是由下式之一表示的IRAK4结合部分：
25.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是CH3、CHF2、CF3、环丙基或
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是CH3、CHF2或CF3。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM是式(D)的降解信号传导部分：
28.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het1是含有1或2个氮原子的4元至7元单环饱和杂环或含有1或2个选自N和O的杂原子的7元至11元饱和螺双环杂环，其中每一者任选地被1或2个RD5取代。
29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het1是哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[3.4]辛烷或9-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，其中每一者任选地被1或2个RD5取代。
30.如权利要求1-27中任一项所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(a)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak是由式(ia)或(ib)表示的irak4结合部分：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自：任选地被1至3个r5取代的苯基；具有1至2个氮原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个r5取代；以及具有1、2或3个氮原子的9元至10元双环杂芳基，所述环系统任选地被1至3个r5取代。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自：任选地被1至2个r5取代的噁唑；任选地被1至2个r5取代的苯基；任选地被1至2个r5取代的吡唑；任选地被1至2个r5取代的吡啶；任选地被1至2个r5取代的吡啶酮；任选地被1至2个r5取代的嘧啶；以及任选地被1至2个r5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自任选地被1至2个r5取代的噁唑；任选地被1至2个r5取代的苯基；任选地被1至2个r5取代的吡唑；任选地被1至2个r5取代的吡啶；任选地被1至2个r5取代的嘧啶；以及任选地被1至2个r5取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式之一表示：
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式之一表示：
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式之一表示：
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式之一表示：
10.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式表示：
11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1由下式表示：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak是由下式之一表示的irak4结合部分：
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak是由下式之一表示的irak4结合部分：
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是-o–ch(ch3)2。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素、c1-4卤烷基和c3-4环烷基，并且其中所述c3-4环烷基任选地被1个卤基取代。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素和c1-4卤烷基。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自–ch3、-chf2、-cf3、f、环丙基和
22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自–ch3、-chf2、-cf3和f。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak是由下式之一表示的irak4结合部分：
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中irak是由下式之一表示的irak4结合部分：
25.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是ch3、chf2、cf3、环丙基或
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是ch3、chf2或cf3。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中dsm是式(d)的降解信号传导部分：
28.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1是含有1或2个氮原子的4元至7元单环饱和杂环或含有1或2个选自n和o的杂原子的7元至11元饱和螺双环杂环，其中每一者任选地被1或2个rd5取代。
29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1是哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[3.4]辛烷或9-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，其中每一者任选地被1或2个rd5取代。
30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中dsm是式(d-i)或(d-ii)的降解信号传导部分：
31.如权利要求27-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·古基安，E·A·彼得森，F·高，R·埃文斯，E·斯特凡，J·L·亚普，C·D·安德森，M·W·奥谢，J·Y·安，C·G·纳斯维舒克，J·A·亨德森，
申请(专利权)人：渤健马萨诸塞州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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