【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法。
技术介绍
1、磷酸芦可替尼（ruxolitinib phosphate），化学名称：(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h -吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是由诺华公司研发，于2011年美国fda批准上市，2012年和2014年先后在欧盟和日本上市，2017年在中国上市。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-janus激酶（jak1/jak2）抑制剂。临床用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（pmf)（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（ppv-mf)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（pet-mf)的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。其结构式如下：
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3、在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
4、在磷酸芦可替尼的合成路线（图1）中，中间体3的合成过程中，会产生副反应，化合物1在催化剂的作用下，会出现脱卤，生成磷酸芦可替尼有关物质b，是钯催化反应中常见的杂质；有关物质b参与后续反应，后期难以去除，会传递至磷酸芦可替尼原料药中。因此有关物质b是磷酸芦可替尼原料药质量标准建立过程中必须研究的工艺杂质。根据文献检索，目前有关物质b的定向合成方法尚无报道，所需的有关物质b杂质对照品需要从中间体反应液母液中富集和提纯，效率低，成本
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6、图1
技术实现思路
1、为满足磷酸芦可替尼质量研究时对杂质对照品的需要，本专利技术提供了一种定向合成杂质磷酸芦可替尼有关物质b的方法，为药品研发提供必需的对照品，同时大幅降低了制备该磷酸芦可替尼有关物质b的研发成本。
2、本专利技术磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、步骤一，化合物1在有机溶剂一中并在催化剂一和碱性试剂一的作用下反应生成磷酸芦可替尼有关物质b。
5、将化合物1在室温条件下添加至反应瓶中，添加有机溶剂一和碱性试剂一，搅拌均匀后，置换氮气，再加入催化剂一，置换氢气，在25-50℃，优选25-30℃下反应12-48h，优选24h，反应结束后，经过滤、浓缩和过柱纯化等操作，得到磷酸芦可替尼有关物质b。
6、步骤一中，有机溶剂一为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物，优选为乙醇；催化剂一为pd/c、pd(oh)2/c、pdcl2/c、pto2、ni、rh催化剂中的任意一种，优选为pd/c；碱性试剂一为三乙胺、氨水、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、n,n-二异丙基乙胺中的任意一种，优选为氨水。
7、优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法中，所述碱性试剂一的摩尔投料比为化合物1的0.1-3倍，优选为1倍。
8、优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法中，所述过柱纯化包括洗脱剂，所述洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合物，其中，正己烷与乙酸乙酯的质量比为2-8:1。
9、本专利技术的优点在于：公开了新的磷酸芦可替尼杂质的合成方法，即磷酸芦可替尼有关物质b的合成方法，该合成方法反应条件可控、环境友好、收率高，可达97%以上，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种低成本的杂质对照品的制备方法。
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1.一种磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述催化剂一为Pd/C、Pd(OH)2/C、PdCl2/C、PtO2、Ni、Rh催化剂中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂一为三乙胺、氨水、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂一与所述化合物1的摩尔投料比为0.1-3:1。
6.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述步骤一中反应温度为25-50℃，反应时间为12-48h。
7.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述步骤一还包括对磷酸芦可替
8.根据权利要求7所述的磷酸芦可替尼有关物质B的制备方法，其特征在于，所述过柱纯化包括洗脱剂，所述洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合物；
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法，其特征在于，所述催化剂一为pd/c、pd(oh)2/c、pdcl2/c、pto2、ni、rh催化剂中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质b的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂一为三乙胺、氨水、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、n,n-二异丙基乙胺中的任意...
【专利技术属性】
技术研发人员：麦超勇，邱传龙，陈阳生，刘振玉，孙桂玉，张怀征，王婷婷，李荣雪，张丽敏，王清亭，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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