【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学的，具体涉及一种米洛巴林中间体(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法。
技术介绍
1、米洛巴林(mirogabalin、ds-5565)是第一三共株式会社研发的一种加巴喷丁类药物，与加巴喷丁和普瑞巴林等药物类似，作用于电压门钙通道亚基α2δ，通过与α2δ-1结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。2019年1月8日，日本第一三共株式会社研发的苯磺酸米洛巴林(mirogabalin besilate)获得日本医疗器械审评审批机构(pmda)批准上市，商品名是tarlige(口服片剂，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的mirogabalin)，用于治疗外周神经性疼痛，包括糖尿病性外周神经疼痛和带状疱疹后遗神经痛。苯磺酸米洛巴林结构式如下：
2、
3、原研专利(ep2192109、us2010249229、wo20010110361)报道了米洛巴林关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的合成。该工艺采用乙酰乙酸乙酯为起始物料，使用了正丁基锂试剂，且还需对2-羰基进行还原，步骤偏长，收率不高，还有进一步改进空间。
4、
5、中国专利cn103582622a和文献(米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进，郑琳日等，山东化工，2021,50，56)均报道了采用正丁醛和二异丁基胺为起始原料，脱水后形成烯胺中间体，然后再与3-溴丙烯进行加成反应形成季铵盐，经克劳温格尔缩合反应(knoevenagelcondensa
6、
7、cn103562170b报道了采用正丁醛和丙烯醇为起始原料，经缩醛保护、克莱森重排、克劳温格尔缩合反应(knoevenagel condensation reaction)得到(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸、再发生分子内的[2+2]反应形成关键中间体。本路线也能获得关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，但存在如下问题：(1)正丁醛和丙烯醇缩合反应过程复杂，后处理需蒸馏操作；(2)克莱森重排反应步骤中，需温度高、杂质多，纯化困难，不利于杂质控制；(3)[2+2]环化加成反应时，同样需要高温反应等操作，使得收率低、杂质多，纯化困难。总的来说，本路线的收率低、杂质多、纯化困难，对于药品生产过程中的杂质控制是一个挑战。
8、
9、根据文献，米洛巴林的合成路线有不同报道，但均采用关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮或其单一手性物为起始物料。然而，在现有技术中(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸中间体在合成3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮消旋体过程中起到了关键作用，但是现有技术(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法需要高温或者长时间反应以及制备亚胺鎓盐等复杂操作，也造成了现有技术收率和纯度不高。虽然不用纯化直接用于下一步反应，但是给下游产品的纯化带来损失和难度，造成物料的浪费。
10、因此，如何绿色高效、安全环保、低成本的制备(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸已成为米洛巴林药物合成工艺中的主要技术难题。(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸结构如下：
11、
技术实现思路
1、为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供一种米洛巴林中间体(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法。本专利技术的制备方法，反应条件温和，操作简单，反应步骤少，产品收率高，成本低，适合工业化放大生产。
2、为了实现上述目的，本专利技术通过以下方案实现：
3、向反应容器中加入化合物sm-1即(e)-2-己烯酸酯类化合物以及反应溶剂，搅拌降温，并维持温度在t1时，缓慢加入碱催化剂，加入完毕后，再缓慢加入sm-2即烯丙基溴，加毕，升温至t2，继续反应，经检测反应完毕后，向将反应体系缓慢加入碱溶液中，在t3温度下搅拌反应，经检测反应完毕，后处理得目标产物i。
4、
5、优选方案，所述的化合物sm-1取代基团r为me,et,pr,ipr,bu,tbu基团中的一种；优选me。
6、优选方案，所述的化合物sm-1、sm-2与碱催化剂的投料摩尔比为：1:1.1～1.5:1.1～1.5；优选1:1.3:1.3。
7、优选方案，所述的反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷等惰性溶剂，优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
8、优选方案，所述的碱催化剂为正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中一种，优选氢化钠。
9、优选方案，所述的温度t1为-30～10℃，优选-10～0℃；温度t2为10～50℃，优选20～30℃；温度t3为20～80℃，优选30～50℃。
10、优选方案，所述的碱溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。优选2～3mol/l氢氧化钠水溶液。
11、优选方案，所述的碱溶液中碱与sm-1的用量摩尔比为：2～8:1，优选2～4:1。
12、优选方案，所述的后处理：反应完毕，加入乙酸乙酯萃取分液，收集水相；然后在水相中，使用盐酸水溶液调节水相ph值为1～4，然后再加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，然后再用水洗涤、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压旋干，得到标题化合物为无色油状物。
13、优选方案，后处理中所述的使用盐酸水溶液调节水相的ph值为1～2。
14、与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
15、本专利技术提供了一种高效合成米洛巴林关键中间体(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法。通过本专利技术的制备技术，可以很好的实现关键中间体(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的大量且廉价合成，本方法原料易得，反应条件温和，后处理简单，收率和纯度较高；避免了现有技术中高温或者长时间反应以及制备亚胺鎓盐等复杂操作问题。为后续米洛巴林的合成提供基础原料，利于实现米洛巴林的工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种米洛巴林中间体(2E)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法，其特征在于，向反应容器中加入化合物SM-1即(E)-2-己烯酸酯类化合物以及反应溶剂，搅拌降温，并维持温度在T1时，缓慢加入碱催化剂，加入完毕后，再缓慢加入SM-2即烯丙基溴，加毕，升温至T2，继续反应，经检测反应完毕后，向将反应体系缓慢加入碱溶液中，在T3温度下搅拌反应，经检测反应完毕，后处理得目标产物I；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、SM-2与碱催化剂的投料摩尔比为：1:1.1～1.5:1.1～1.5；优选1:1.3:1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种，优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂为正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中一种，优选氢化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的温度T1为-30～10℃，优选-10～0℃；温度T2为10
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的碱溶液中碱与SM-1的用量摩尔比为：2～8:1，优选2～4:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理：反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，分液，收集水相；然后在水相中，使用盐酸水溶液调节水相pH值为1～4，然后再加入乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，然后再用水洗涤、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压旋干，得到标题化合物为无色油状物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，后处理中所述的使用盐酸水溶液调节水相的pH值为1～2。
...【技术特征摘要】
1.一种米洛巴林中间体(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制备方法，其特征在于，向反应容器中加入化合物sm-1即(e)-2-己烯酸酯类化合物以及反应溶剂，搅拌降温，并维持温度在t1时，缓慢加入碱催化剂，加入完毕后，再缓慢加入sm-2即烯丙基溴，加毕，升温至t2，继续反应，经检测反应完毕后，向将反应体系缓慢加入碱溶液中，在t3温度下搅拌反应，经检测反应完毕，后处理得目标产物i；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物sm-1、sm-2与碱催化剂的投料摩尔比为：1:1.1～1.5:1.1～1.5；优选1:1.3:1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种，优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂为正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中一种，优选氢化钠。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，杨宇，刘芳，王全龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。