【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法与应用。
技术介绍
1、酒石酸布托啡诺是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，其化学式为c25h35no8，化学名为左旋(-)-17-环丁基甲基-3,14-二羟基码啡喃d-(-)-酒石酸(1:1)盐。因镇痛效果好且副作用少，酒石酸布托啡诺在临床上被广泛用于各种癌性疼痛、手术后疼痛的治疗。
2、酒石酸布托啡诺的制备方法已有文献报道，如公开号为us4139534a的美国专利公开了以(r)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐为原料，经过酰化、环氧化、水解、还原、环合、脱甲基得到布托啡诺，布托啡诺在乙醇中与d-酒石酸成盐得到酒石酸布托啡诺。但是该方法至少具有如下几点缺陷：1)使用了安全风险较高的磷酸和五氧化二磷进行环合反应，物料的安全风险较高，且会产生大量含磷废水；2)使用有机溶剂将环合物结晶得到固体；3)在脱甲基反应后，结晶时使用大量有机溶剂分液浓缩，所得产品纯度、收率均较低。
3、因此，有必要深入优化酒石酸布托啡诺的制备工艺，提升产品质量和收率，提高酒石酸布托啡诺生产工艺的安全性和经济性。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的制备方法，本专利技术创造性地利用化合物1与三氟化硼乙醚环合反应制备酒石酸布托啡诺的关键中间体，避免了高风险的磷酸和五氧化二磷的使用，为后续酒石酸布托啡诺的制备提供了技术支持
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的制备方法，以化合物1为原料，加入三氟化硼乙醚进行环合反应，制得化合物2；所述方法中不添加磷酸和五氧化二磷；
4、所述化合物1的结构式如式ⅰ所示；所述化合物2的结构式如式ⅱ所示；
5、
6、现有技术采用磷酸作为反应溶剂和试剂，五氧化二磷作为催化剂导致反应体系酸性很强，对于该产品更容易进行环合反应，但由于酸性过强反应完全的同时也会对产物进行破坏导致产品会分解，纯度会降低。而使用三氟化硼乙醚替代，三氟化硼乙醚既充当环合试剂又充当溶剂，即使三氟化硼乙醚和水混合后生成的硼酸酸性低于磷酸，但通过增加三氟化硼乙醚的用量也可以使得环合反应彻底，并且更加温和的进行环合反应，产物不易分解，纯度也较高。
7、同时，现有技术由于使用了磷酸和五氧化二磷，反应体系酸性很强，需要使用氨水对体系进行淬灭中和，会产生许多含磷且氨氮较高的废水，有机磷有毒，如进入水体中会导致水体富营养化，影响水生生物破坏生态平衡。通过常用的蒸发结晶方法处理废水的话氨极易挥发至水中，会导致处理后的废水氨氮水平还是过高，无法达到国家排放标准。而如果通过化学法或生物法进行除磷及氨氮的话周期较长且需要专用的处理设施成本较高，较为繁琐及复杂。因此有必要提供新的方法来克服这些缺陷。
8、进一步，反应溶剂为硼烷四氢呋喃；所述化合物1与所述反应溶剂的质量比为1:3-6，优选为1:3.8。
9、进一步，反应温度为50℃-100℃，优选为70℃-80℃，反应时间为0.5-3h，优选为1h。
10、进一步，所述化合物1与所述三氟化硼乙醚的质量比为1：20-40，更优选为26:1。
11、进一步，所述方法为：向所述化合物1加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液；所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应，制得所述化合物2。
12、作为优选的技术方案，所述方法包括如下步骤：
13、1)化合物1中加入反应溶剂，搅拌溶解，减压浓缩溶剂至干；
14、2)步骤1)所得产物，加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液；
15、3)步骤2)所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应；
16、4)步骤3)所得产物经减压浓缩、淬灭、萃取、洗涤、减压浓缩，得到化合物2。
17、作为优选，步骤1)中，减压浓缩的温度为40℃-45℃。
18、作为优选，步骤2)中，加热温度为70-80℃。
19、作为优选，步骤4)中，第一次减压浓缩的温度为60℃-80℃；第二次减压浓缩的温度为40℃。
20、作为优选，步骤4)中，加入二氯甲烷和氢氧化钠溶液进行淬灭。
21、作为优选，步骤4)中，萃取溶剂为二氯甲烷。
22、作为优选，步骤4)中，采用纯化水进行洗涤。
23、作为优选，步骤2)中三氟化硼乙醚与化合物1的质量比为20-10:1，优选为13:1。
24、作为优选，步骤3)中，三氟化硼乙醚与化合物1的质量比为20-10:1，优选为13:1。
25、进一步，所述化合物1是以(r)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐为原料，经缩合、环氧化、水解、还原反应制得。
26、作为优选，所述方法具体为：
27、化合物1中加入硼烷四氢呋喃，搅拌溶解后于40～45℃减压浓缩溶剂至干，加入三氟化硼乙醚升温至70～80℃溶解得到络合反应液；三氟化硼乙醚和纯化水升温至70～80℃反应1h，控温70～80℃滴入络合反应液，滴毕后控温70～80℃反应1h，然后于60～80℃减压浓缩三氟化硼乙醚至干，后续降至室温，加入二氯甲烷、氢氧化钠溶液淬灭分液，水层加入二氯甲烷萃取分液，合并有机相加入纯化水洗涤分液得二氯甲烷层，40℃减压浓缩干，得化合物2。
28、作为优选的实施方案，化合物1的制备方法如下：
29、(1)环丁基甲酰氯的制备：将环丁基甲酸、二氯甲烷和氯化亚砜混合，在40-45℃条件下反应1h，得到环丁基甲酰氯；
30、(2)缩合反应：将(r)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉盐酸盐与二氯甲烷、纯化水、碳酸钠混合，加入环丁基甲酰氯进行反应，反应温度为-10-0℃，反应时间为1h，得到反应液a；
31、(3)环氧化反应：将步骤(2)所得反应液a，搅拌降温至0-5℃，控温加入间氯过氧苯甲酸二氯甲烷料液，升温至25-30℃反应2h；萃取分液、洗涤，减压浓缩，得到产物b；
32、(4)水解反应：步骤(3)所得产物b中加入丙酮，搅拌降温至5-15℃，控温≤15℃加入硫酸水溶液，升温至25-30℃反应3h；所得产物经中和分液、萃取洗涤、减压浓缩，得到产物c；
33、(5)还原反应：向步骤(4)所得产物c中加入四氢呋喃和硼烷四氢呋喃进行反应，反应时间为4h，制得所述化合物1。
34、本专利技术的目的之二在于提供一种一锅法制备布托啡诺的方法，本专利技术中化合物2直接以油状物形式进行后续脱甲基反应，步骤更简便。
35、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
36、一锅法制备布托啡诺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的方法，其特征在于，以化合物1为原料，加入三氟化硼乙醚进行环合反应，制得化合物2；所述方法中不添加磷酸和五氧化二磷；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂为硼烷四氢呋喃；所述化合物1与所述反应溶剂的质量比为1:3-6。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50℃-100℃，反应时间为0.5-3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物1与所述三氟化硼乙醚的质量比为1：20-40。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为：向所述化合物1加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液；所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应，制得所述化合物2。
6.一锅法制备布托啡诺的方法，其特征在于，所述布托啡诺的结构式如式Ⅲ所示；所述方法包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物2与所述氢溴酸的质量比为1：13-15。
8.基于权利要求6-7任一项所述的方法制备酒石酸布托啡诺
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间为40-120min；步骤(3)中，反应时间为20-40min。
10.一种试剂在酒石酸布托啡诺的制备中的应用，其特征在于，所述试剂为三氟化硼乙醚；化合物1在硼烷四氢呋喃作用下，与所述试剂发生环合反应制得布托啡诺；所述布托啡诺在乙醇中与D-酒石酸成盐，制得所述酒石酸布托啡诺；所述化合物1的结构式如式Ⅰ所示；
...【技术特征摘要】
1.不使用磷酸和五氧化二磷制备化合物2的方法，其特征在于，以化合物1为原料，加入三氟化硼乙醚进行环合反应，制得化合物2；所述方法中不添加磷酸和五氧化二磷；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂为硼烷四氢呋喃；所述化合物1与所述反应溶剂的质量比为1:3-6。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50℃-100℃，反应时间为0.5-3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物1与所述三氟化硼乙醚的质量比为1：20-40。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为：向所述化合物1加入三氟化硼乙醚，加热溶解得到络合反应液；所得络合反应液加入三氟化硼乙醚与纯化水的混合溶液，进行环合反应，制得所述化合物2。
6.一锅法制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：卿青，袁明华，丁东，牟超毅，黄州，谭森煊，向伟，邓飞玲，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆博圣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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