【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种伏立康唑及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、伏立康唑(voriconzole)是美国辉瑞公司中心研究所开发的新型三唑类抗真菌药，是氟康唑的结构类似产物，其与氟康唑的主要区别是在氟康唑结构的丙基骨架上引入一个甲基，并用氟代嘧啶环取代一个三唑环。在一项体外抗酵母菌和曲霉菌的对比实验中，伏立康唑对大多数酵母特异菌的抗菌活性与伊曲康唑相同，与两性霉素b相近，且优于氟康唑的活性。同时，伏立康唑抗菌谱更广，安全性更好，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好。伏立康唑在临床上主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。“高效低毒”的特点使得伏立康唑具有很大的经济价值和市场前景。
2、伏立康唑的化学名为(2r,3s)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如式ⅰ所示。
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4、伏立康唑中间体ⅱ为伏立康唑的关键中间体，化学名为(2r,3s/2s,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐，结构式如式ⅱ所示。
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6、目前伏立康唑中间体ⅱ的合成方法，主要是采用结构式如ⅲ所示的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-1,2,4三唑-1-基)乙酮与结构式如ⅳ所示的4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在金属锌、铅、碘或lewis酸及非质子性有机溶剂存在下进行反应。其反应机理是锌
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8、但是该制备方法具有一定的缺陷，例如：1)锌粉与空气接触易氧化，在制备锌试剂的过程中，存在引发与活化的问题。现有技术公开的方法中，活化锌粉大多涉及到铅粉，而铅是一种有剧毒的金属元素，在原料药制备过程中是有严格控制的，工艺过程中使用铅粉，成品存在重金属超标的风险，不利于大工业生产。2)反应所需非质子溶剂往往存在水分过高无法直接使用，需进行额外干燥的问题。同时反应需加入碘或lewis酸作为反应催化剂，而反应常用的lewis酸往往会因为易吸潮而导致反应体系水分过高，进而致使反应终止。
9、因此，有必要研究新的方法来克服上述现有技术存在的缺陷，进一步合成高品质的伏立康唑中间体ⅱ及伏立康唑。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐的制备方法，本专利技术使用过量三甲基卤硅烷对非质子溶剂进行除水，其产生的氯化氢同时可对锌粉进行活化，避免了使用铅粉，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性；同时采用1,2-二溴乙烷作为有机锌试剂制备引发剂，避免的lewis酸的使用。本专利技术为后续高品质伏立康唑的制备提供了技术支持。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐的制备方法，以式ⅲ所示化合物和式ⅳ所示化合物为原料，采用非质子性有机溶剂作为溶剂，在锌粉、三甲基卤硅烷和1,2-二溴乙烷的作用下，制得所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐；所述三甲基卤硅烷对所述非质子性有机溶剂进行除水的同时对所述锌粉进行活化；所述伏立康唑中间体ⅱ的结构式如式ⅱ所示；
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5、进一步，所述方法具体包括如下步骤：
6、(1)将所述锌粉、所述三甲基卤硅烷和所述非质子性有机溶剂混合，得到混悬液并升温至回流；
7、(2)将所述1,2-二溴乙烷滴入步骤(1)制得的混悬液中进行回流反应，得反应液；
8、(3)将所述式ⅲ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(2)所得反应液中，高速搅拌，形成络合物；
9、(4)将所述式ⅳ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(3)所得络合物中，反应得到所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐。
10、进一步，所述三甲基卤硅烷包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任一种或多种。
11、作为优选，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷。
12、进一步，所述非质子性有机溶剂包括c2-c10的取代或未取代醚类溶剂、烷烃溶剂、芳烃溶剂中的任一种或多种。
13、作为优选，所述非质子性有机溶剂为四氢呋喃
14、进一步，所述三甲基卤硅烷与所述式ⅲ所示化合物的重量比为0.02-0.1：1，优选为0.03-0.05：1；所述锌粉、所述1,2-二溴乙烷与所述式ⅲ所示化合物的摩尔比为2.5-5.5：0.4-2.4：1，优选3.0-3.5：1.2-1.6：1。
15、进一步，步骤(2)中，1,2-二溴乙烷与非质子性有机溶剂按质量比50-100:100进行配制，得到混合溶液；将所述混合溶液滴入步骤(1)制得的混悬液中进行回流反应。作为优选，所述1,2-二溴乙烷与非质子性有机溶剂的质量比为60-90:100。
16、进一步，步骤(2)中，回流反应时间为0.5-2小时，更优选为1小时。
17、进一步，步骤(3)中，式ⅲ所示化合物与非质子性有机溶剂的质量比为1：4-8，优选为7：40。
18、进一步，步骤(4)中，式ⅳ所示化合物与非质子性有机溶剂的质量比为0.8-1：1，优选为0.95：1。
19、进一步，步骤(4)中，反应温度为-20℃～50℃，优选为-10℃～-5℃；反应时间为0.4h-1h，优选为0.5h。
20、进一步，步骤(4)中采用50％冰醋酸水溶液进行淬灭反应。
21、进一步，所述伏立康唑中间体ⅱ可采用本领域的任意常规方法转化为其酸加成盐。
22、进一步，步骤(4)之后还包括步骤(5)：精制。
23、进一步，步骤(5)具体为：产物经过滤、减压浓缩；浓缩残余物加入二氯甲烷、水，加入氨水调节体系ph；分液，收集有机相；水相采用二氯甲烷提取；合并有机相；减压浓缩，浓缩残余物采用丙酮溶解，控温40-45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥，得到所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐。
24、本专利技术的目的之二在于提供一种式ⅴ所示化合物的制备方法。
25、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
26、式ⅴ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
27、(1)采用前述方法制备伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐；
28、(2)所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐经过氢化脱氯，制得所述式ⅴ所示化合物；
29、
30、进一步，步骤(2)具体为：
31、所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐加入二氯甲烷和水，搅拌溶解，加入氢氧化钠调节体系ph至10～11，分液萃取，减压浓缩后，加入95％乙醇进行溶解；在氢化釜中，加入无水醋酸钠和湿钯炭；氮气置换3次，氮气加压至本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐的制备方法，其特征在于，以式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示化合物为原料，采用非质子性有机溶剂作为溶剂，在锌粉、三甲基卤硅烷和1,2-二溴乙烷的作用下，制得所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐；所述三甲基卤硅烷对所述非质子性有机溶剂进行除水的同时对所述锌粉进行活化；所述伏立康唑中间体Ⅱ的结构式如式Ⅱ所示；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂包括C2-C10的取代或未取代醚类溶剂、烷烃溶剂、芳烃溶剂中的任一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷与所述式Ⅲ所示化合物的重量比为0.02-0.1：1；所述锌粉、所述1,2-二溴乙烷与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为2.5-5.5：0.4-2.4
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为-20℃～50℃；反应时间为0.4h-1h。
8.式Ⅴ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.伏立康唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
10.权利要求1中所述的三甲基卤硅烷作为除水剂和/或锌粉活化剂在伏立康唑及其中间体的制备中的应用。
...【技术特征摘要】
1.伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐的制备方法，其特征在于，以式ⅲ所示化合物和式ⅳ所示化合物为原料，采用非质子性有机溶剂作为溶剂，在锌粉、三甲基卤硅烷和1,2-二溴乙烷的作用下，制得所述伏立康唑中间体ⅱ或其酸加成盐；所述三甲基卤硅烷对所述非质子性有机溶剂进行除水的同时对所述锌粉进行活化；所述伏立康唑中间体ⅱ的结构式如式ⅱ所示；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂包括c2-c10的取代或未取代醚类溶剂、烷烃溶剂、芳烃溶剂中的任一种或...
【专利技术属性】
技术研发人员：任腾飞，丁东，洪荣川，田井望，冯彬，杨敏，廖勇群，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆博圣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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