一锅法制备恩格列净的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备恩格列净的方法。该制备方法为：以4

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备恩格列净的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种一锅法制备恩格列净的方法。

技术介绍

[0002]恩格列净(Empagliflozin)是一种钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可有效阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，降低血糖水平。恩格列净结合饮食及运动用于2型糖尿病成人患者的治疗，可以改善血糖控制。恩格列净的化学名称为(1S)
‑
1,5
‑
脱水
‑1‑
C
‑
(4
‑
氯
‑3‑
((4
‑
(((3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基)氧基)苯基)甲基)苯基)
‑
D
‑
葡萄糖醇，相对分子质量为450.91，分子式为C
23
H
27
ClO7，结构式如式Ⅲ所示。
[0003][0004]目前，恩格列净的合成技术已相对成熟，但是现有的恩格列净的合成工艺大多存在工艺路线长、收率低、难以工业化生产等缺陷。例如，恩格列净的原研专利(US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、US7776830B2)，以2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸为起始原料，经酰氯化、傅克酰基化、羰基还原、酸性水解，得到苯酚衍生物，苯酚衍生物中酚羟基用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保护后，在正丁基锂(n
‑
BuLi)作用下，与糖发生亲核加成，接着甲醚化，用Et3SiH/BF3·
Et2O体系还原消除异头碳上的羟基，再与(R)
‑3‑
对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，得到最终产品恩格列净。该工艺路线较长，总收率仅为12％；简略合成路线如下：
[0005][0006]申请号为CN201710070415.X、CN201910535608.7等专利技术专利，选择以(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
‑
卤
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为起始原料，在正丁基锂作用下，与糖发生亲核加成，接着甲醚化，用Et3SiH/BF3·
Et2O体系还原消除异头碳上的羟基，得到最终产品恩格
列净。该工艺路线较原研工艺路线缩短，收率提高，但关键物料(3S)
‑3‑
[4
‑
[(2
‑
卤
‑5‑
碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃较难获得，不适合工业化生产；简略合成路线如下：
[0007][0008]因此，亟需对恩格列净的现有制备工艺进行优化，探索出一种新的制备方法，以克服现有技术缺陷。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种一锅法制备恩格列净的方法，直接以4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚为原料，在一个反应容器中连续发生亲核加成反应、甲醚化、亲核取代反应和还原反应，制得恩格列净粗品，反应过程中无需拿出中间体，适用于恩格列净的规模化生产。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]一锅法制备恩格列净的方法,包括以下步骤：
[0012]S1：以4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和葡萄糖内酯为原料，加入溶剂1和催化剂，反应获得羟基保护物；
[0013]S2：S1所得羟基保护物中加入格氏试剂发生亲核加成反应，甲醚化获得化合物I溶液，
[0014]S3：S2所得化合物I溶液在碱性条件下加入(R)
‑3‑
对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，获得化合物Ⅱ溶液；
[0015]S4：向S3所得化合物Ⅱ溶液中加入Et3SiH/AlCl3发生还原反应，获得恩格利净粗品；
[0016]所述化合物I、化合物Ⅱ、恩格利净和羟基保护物的结构式依次如式I、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ所示；所述恩格列净粗品的制备发生在在一个反应容器中，反应过程中无需拿出中间体；
[0017][0018]本专利技术以4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚为起始原料，在格氏试剂作用下，与糖发生亲核加成，接着甲醚化，再与(R)
‑3‑
对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，最后利用Et3SiH/AlCl3体系还原消除异头碳上的羟基，反应过程不用拿出中间体，避免了离心，干燥操作，减少离心、干燥设备，大大缩短生产周期，产品总收率由原研专利的12％提高至40％。
[0019]进一步，S1中，所述溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或多种。
[0020]作为优选，所述溶剂1为二氯甲烷。二氯甲烷作为溶剂，对产品质量和收率均有提高作用，且价格便宜易得。
[0021]进一步，S1中，所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚、所述葡萄糖内酯和所述催化剂的摩尔比为1：1
‑
2：0.01
‑
0.5；所述催化剂为碘、碘化钠、碘化钾中的任一种或多种。
[0022]作为优选，所述催化剂为碘。碘作为催化剂，在溶剂中的溶解性最好，明显缩短了反应时间。
[0023]进一步，S2中，所述格式试剂为正丁基锂溶液、异丙基氯化镁、叔丁基锂中的任一种或多种；所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和所述格式试剂的摩尔比为1：1.0
‑
1.5。
[0024]作为优选，所述格式试剂为异丙基氯化镁。
[0025]作为优选，所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和格式试剂的摩尔比为1：1.1。
[0026]进一步，所述亲核加成反应的反应温度
‑
20℃～
‑
50℃。
[0027]进一步，S2中，格氏交换反应溶剂为无水乙醚、四氢呋喃中的任一种或多种。
[0028]作为优选，所述格氏交换反应溶剂为四氢呋喃。
[0029]进一步，S3中，碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的任一种或多种；所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和碱的摩尔比为1：1.5
‑
2.0。
[0030]作为优选，所述碱为叔丁醇钾。
[0031]作为优选，所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和碱的摩尔比为1：1.6。
[0032]进一步，S4中，所述化合物Ⅱ溶液在溶剂2和还原剂的作用下与Et3Si本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一锅法制备恩格列净的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和葡萄糖内酯为原料，加入溶剂1和催化剂，反应获得羟基保护物；S2：S1所得羟基保护物中加入格氏试剂发生亲核加成反应，甲醚化获得化合物I溶液，S3：S2所得化合物I溶液在碱性条件下加入(R)
‑3‑
对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，获得化合物Ⅱ溶液；S4：向S3所得化合物Ⅱ溶液中加入Et3SiH/AlCl3发生还原反应，获得恩格利净粗品；所述化合物I、化合物Ⅱ、恩格利净和羟基保护物的结构式依次如式I、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ所示；所述恩格列净粗品的制备发生在在一个反应容器中，反应过程中无需拿出中间体；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述溶剂1为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚、所述葡萄糖内酯和所述催化剂的摩尔比为1：1
‑
2：0.01
‑
0.5；所述催化剂为碘、碘化钠、碘化钾中的任一种或多种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2中，所述格式试剂为正丁基锂溶液、异丙基氯化镁、叔丁基锂中的任一种或多种；所述4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯酚和所述格式试剂的摩尔比为1：1.0
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张龙江，洪荣川，袁明华，丁东，朱利，陈新，夏秦川，饶世忠，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆博圣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：