【技术实现步骤摘要】
本公开大体上涉及cot(大阪甲状腺癌)的调节剂及其使用方法和制造方法。
技术介绍
1、cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是map激酶激酶激酶(map3k)家族的成员。其也被称为“tpl2”(肿瘤进展基因座)，“map3k8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“est”(尤因肉瘤转化体)。cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
2、已知cot位于mek-erk途径中的上游，并且对于lps诱导的肿瘤坏死因子-α(tnf-α)产生至关重要。cot已经表明参与了tnfα的生产和信号传导。tnfα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，所述炎性疾病诸如类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的tnfα表达和移植物排斥。
3、因此，调节cot的表达或活性的药剂和方法可用于预防或治疗此类疾病。
技术实现思路
1、本公开提供了调节cot的表达或活性的化合物。本公开还提供了组合物，该组合物包括药物组合物、包括化合物的试剂盒以及使用(或施用)和制备化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由cot介导的疾病、病变或病症。本公开还提供了用于治疗的化合物。本公开进一步提供了用于治疗由cot介导的疾病、病变或病症的方法的化合物。此外，本公开提供了化合物在制造用于治疗由cot介导(或至少部分地由cot介导)的疾病、病变或病症的药物中的用途。
2、在一个方面
3、
4、其中
5、r1是氢、-o-r7、-n(r8)(r9)、-c(o)-r7、-s(o)2-r7、-c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
6、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个z1取代；
7、r2是氢、-c(o)-r7、-c(o)o-r7、-c(o)n(r7)2、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
8、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个z2取代；
9、或者r1和r2连同它们所连接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个z2取代；
10、r3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个z3取代；
11、r4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个z4取代；
12、r5是氢、卤素、-cn、-no2、-o-r7、-n(r8)(r9)、-s(o)-r7、-s(o)2r7、-s(o)2n(r7)2、-c(o)r7、-oc(o)-r7、-c(o)o-r7、-oc(o)o-r7、-oc(o)n(r10)(r11)、-c(o)n(r7)2、-n(r7)c(o)(r7)、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-9烷基硫、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
13、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-9烷基硫、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个z5取代；
14、r6是-c(o)o-r16-op(o)(or12)2-c(o)-r16-op(o)(or12)2、-r16-
15、op(o)(or12)2、-c(o)o-r16-or17；-c(o)o-r16-oh；-c(o)o-r16-
16、oc(o)r17；-c(o)-c(o)or12或-c(o)o-r16-oc(o)r17nh2；
17、每个r7独立地是氢、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
18、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷
19、基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个z7取代；
20、r8和r9在每次出现时独立地是氢、-s(o)2r10、-c(o)-r10、-c(o)o-r10、-c(o)n(r10)(r11)、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
21、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷
22、基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个z8取代；
23、r10和r11在每次出现时独立地是氢、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
24、其中每个c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个z1b取代；
25、每个z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8独立地是氢、氧代基、卤素、-no2、-n3、-cn、硫代基、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-r12、-c(o)-r12、-c(o)o-r12、-c(o)-n(r13)(r14)、-n(r13)(r14)、-n(r13)2(r14)+、-n(r12)c(o)-r12、-n(r12)c(o)o-r12、-n(r12)c(o)n(r13)(r14)、-n(r12)s(o)2(r12)、-nr12s(o)2n(r13)(r14)、-nr12s(o)2o(r12)、-oc(o)r12、-oc(o)-n(r13)(r14)、-p(o)(or12)2、-op(o)(or12)2、-ch2p(o)(or12)2、-och2p(o)(or12)2、-c(o)och2p(o)(or12)2、-p(o)(r12)(or12)、-op(o)(r12)(or12)、-ch2p(o)(r12)(or12)、-och2p(o)(r12)(or12)、-c(o)och2p(o)(r12)(or12)、-p(o)(n(r12)2)2、-op(o)(n(r12)2)2、-ch2p(o)(n(r12)2)2、-och2p(o)(n(r12)2)2、-c(o)och2p(o)(n(r12)2)2、-p(o)(n(r12)2)(or12)、-op(o)(n(r12)2)(or12)、-ch2p(o)(n(r12)2)(or12)、-och2p(o)(n(r12)2)(or12)、-c(o)och2p(o)(n(r12)2)(or12)、-p(o)(r12)(n(r12)2)、-op(o)(r1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种下式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式II的结构：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被一个至四个卤素取代。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被一个至四个卤素取代的-C1-9烷基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢或C1-9烷基；
8.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是任选地被一个至四个取代
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-S(O)2-R12、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)S(O)2R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基或杂芳基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素和C1-9烷基。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是杂环基或杂芳基；并且所述杂环基或杂芳基任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、-N(R13)(R14)、C1-9烷基、C1-8卤代烷基和杂环基。
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
18.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
20.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、氰基或卤素。
21.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、氰基、氯或溴。
22.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OH)2。
23.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是C1-3烷基。
24.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
25.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
26.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
27.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z9是氢。
28.组合物，其包含权利要求1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
<...【技术特征摘要】
1.一种下式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式ii的结构：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被一个至四个卤素取代。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是任选地被一个至四个卤素取代的-c1-9烷基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a是氢、c1-9烷基、c3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a是氢或c1-9烷基；
8.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a是c3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a是任选地被一个至四个取代基取代的c3-15环烷基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、-o-r12、-c(o)o-r12、-oc(o)-r12、-n(r13)(r14)、-n(r13)2(r14)+、c1-9烷基、c1-8卤代烷基、杂环基和杂芳基。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是任选地被一个至三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自：-cn、卤素、-o-r12、-c(o)-r12、-c(o)o-r12、-s(o)2-r12、-n(r12)c(o)-r12、-n(r12)s(o)2r12、-c(o)n(r13)(r14)、-n(r13)(r14)、c1-9烷基、c3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基或杂芳基，所述取代基独立地选自：氰基、卤素和c1-9烷基。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是杂环基或杂芳基；并且所述杂环基或杂芳基任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：-cn、卤素、-o-r12、-c(o)-r12、-n(r13)(r14)、c1-9烷基、c1-8卤代烷基和杂环基。
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是任选地被一个至三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自：-cn、卤素、-o-r12、-c(o)-r12、-n(r13)(r14)、c1-9烷基、c1-8卤代烷基和杂环基。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是任选地被一个至三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自：-cn、卤素、-o-r12、-c(o)-r12、-n(r13)(r14)、c1-9烷基、c1-8卤代烷基和杂环基。
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是
18.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是
20.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢、氰基或卤素。
【专利技术属性】
技术研发人员：E·Y·卡纳莱斯，M·C·德赛，E·戈尔曼，J·李，R·D·赛托，J·G·泰勒，N·E·赖特，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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