【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种磷酸芦可替尼杂质的制备方法。
技术介绍
1、磷酸芦可替尼（ruxolitinib phosphate），化学名称：(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h -吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是由诺华公司研发，于2011年美国fda批准上市，2012年和2014年先后在欧盟和日本上市，2017年在中国上市。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-janus激酶（jak1/jak2）抑制剂。临床用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（pmf)（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（ppv-mf)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（pet-mf)的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。其结构式如下：
2、
3、在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。通过定向合成目标杂质，将该杂质作为磷酸芦可替尼原料药的对照品，对磷酸芦可替尼的质量标准建立具有重要的意义。
4、在磷酸芦可替尼的合成路线中会产生较多杂质，在后续反应中较难去除，会传递至磷酸芦可替尼原料药中,因此杂质是磷酸芦可替尼原料药质量标准建立过程中必须研究的工艺杂质。目前所需的杂质对照品需要从化合物反应液母液中富集和提纯，该方法效率低，成本高。
技术实现思路
1、为满足磷酸芦可替尼质量研
2、一方面，本专利技术提供了一种磷酸芦可替尼杂质9的制备方法，包括如下步骤：
3、化合物3于有机溶剂一中在碱性试剂的作用下与化合物5反应生成杂质9，具体合成路线如下：
4、。
5、室温条件下将化合物3和化合物5添加至反应瓶中，添加有机溶剂一，搅拌均匀后添加碱性试剂，反应温度10-60℃，反应时间4-18h，反应完成后加水，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，抽滤后浓缩滤液，添加乙酸乙酯升温至60-70℃溶解，添加正庚烷降温至0-10℃析晶，抽滤、干燥得到杂质9。
6、另一方面，本专利技术提供了一种磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，包括如下步骤：
7、化合物7于有机溶剂一中在碱性试剂的作用下与化合物5反应生成杂质11，具体合成路线如下：
8、
9、室温条件下将化合物7和化合物5添加至反应瓶中，添加有机溶剂一，搅拌均匀后添加碱性试剂，反应温度10-60℃，反应时间4-18h，反应完成后加水，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，抽滤后浓缩滤液，添加乙酸乙酯升温至60-70℃溶解，添加正庚烷降温至0-10℃析晶，抽滤、干燥得到杂质11。
10、优选的，在上述磷酸芦可替尼杂质的制备方法中，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
11、优选的，在上述磷酸芦可替尼杂质的制备方法中，所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
12、优选的，在上述磷酸芦可替尼杂质的制备方法中，所述化合物3与碱性试剂的摩尔比为1:0.1-5，优选为1:0.1-1，更优选为1:0.2；所述化合物3与化合物5的摩尔比为1:1-5，优选为1:1-2，更优选为1:1.5。
13、优选的，在上述磷酸芦可替尼杂质的制备方法中，所述化合物7与碱性试剂的摩尔比为1:0.1-5，优选为1:0.5-1，更优选为1:0.6；所述化合物7与化合物5的摩尔比为1:1-5，优选为1:1-1.5，更优选为1:1.2。
14、优选的，在上述磷酸芦可替尼杂质的制备方法中，所述磷酸芦可替尼杂质9和杂质11作为磷酸芦可替尼的对照品。
15、本专利技术的优点在于：首次公开了磷酸芦可替尼杂质9和磷酸芦可替尼杂质11的定向合成方法，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种低成本的杂质对照品的制备方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，均在90%以上。
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1.一种磷酸芦可替尼杂质9，具有如下所示结构式：
2.一种磷酸芦可替尼杂质11，具有如下所示结构式：
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼杂质9的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求2所述的磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求3-4所述的磷酸芦可替尼杂质9和磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求3-4所述的磷酸芦可替尼杂质9和磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的磷酸芦可替尼杂质9的制备方法，其特征在于，所述化合物3与碱性试剂的摩尔比为1:0.1-5，优选为1:0.1-1，更优选为1:0.2；
8.根据权利要求4所述的磷酸芦可替尼杂质9的制备方法，其特征在于，所述
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸芦可替尼杂质9，具有如下所示结构式：
2.一种磷酸芦可替尼杂质11，具有如下所示结构式：
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼杂质9的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求2所述的磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求3-4所述的磷酸芦可替尼杂质9和磷酸芦可替尼杂质11的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混...
【专利技术属性】
技术研发人员：马庆童，麦超勇，陈阳生，李荣雪，张怀征，耿立朵，张丽敏，刘鹏新，薛文静，王清亭，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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