【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法。
技术介绍
1、磷酸芦可替尼（ruxolitinib phosphate），化学名称：(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h -吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是由诺华公司研发，于2011年美国fda批准上市，2012年和2014年先后在欧盟和日本上市，2017年在中国上市。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-janus激酶（jak1/jak2）抑制剂。临床用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（pmf)（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（ppv-mf)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（pet-mf)的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。其结构式如下：
2、
3、在药物开发过程中，杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
4、在磷酸芦可替尼的合成路线（图1）中，起始物料中间体1的合成过程中，会产生副反应，中间体1在碱性碳酸钾作用下，会水解叔丁酯，生成有关物质a，文献tw202146417中有类似结构产生该有关物质a杂质的论述；有关物质a不仅含有基因毒性警示结构，而且会参与后续反应，后期难以去除，会传递至磷酸芦可替尼原料药中。因此有关物质a是磷酸芦可替尼原料药质量标准建立过程中必须研究的工艺杂质。根据文献检索，目前有关物质a的定向合成方法尚无报道，
5、图1
技术实现思路
1、为满足磷酸芦可替尼质量研究时对杂质对照品的需要，本专利技术提供了一种定向合成杂质有关物质a的方法，为药品研发提供必需的对照品，同时大幅降低了制备该有关物质a的研发成本。
2、本专利技术磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、步骤一，化合物1在有机溶剂一中并在酸性试剂的作用下反应生成磷酸芦可替尼有关物质a。
5、将化合物1在室温条件下溶于有机溶剂一中，搅拌均匀后添加酸性试剂，在反应温度为10-50℃，优选20-30℃下反应2-48h，反应结束后，经试剂一淬灭、有机溶剂二萃取、饱和食盐水水洗、试剂二干燥后，经洗脱剂过柱纯化得到磷酸芦可替尼有关物质a。
6、步骤一中，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种，优选为三氟乙酸。
7、优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法中，所述酸性试剂的摩尔投料比为所述化合物1的1-10倍，优选为2-5倍，更优选为5倍。
8、优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法中，步骤一中的反应温度为10-50℃，优选为20-30℃，反应时间为2-48h，优选为8h。
9、优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法中，所述试剂一为饱和碳酸氢钠水溶液，所述有机溶剂二为二氯甲烷，所述试剂二为无水硫酸镁，所述过柱纯化的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合物，其中，正己烷与乙酸乙酯的质量比为3-10:1。
10、本专利技术的优点在于：公开了一种新的磷酸芦可替尼杂质的合成方法，即磷酸芦可替尼有关物质a的合成方法；该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，均在80%以上，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种低成本的杂质对照品的制备方法。
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1.一种磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂与所述化合物1的摩尔投料比为1-10:1。
5.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的反应温度为10-50℃，反应时间为2-48h。
6.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述步骤一还包括将磷酸芦可替尼有关物质A在试剂一中淬灭，在有机溶剂二中萃取，在饱和食盐水中水洗，在试剂二中干燥后过柱纯化。
7.根据权利要求6所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特
8.根据权利要求6所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述试剂一为饱和碳酸氢钠水溶液，所述有机溶剂二为二氯甲烷，所述试剂二为无水硫酸镁。
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂与所述化合物1的摩尔投料比为1-10:1。
5.根据权利要求1所述的磷酸芦可替...
【专利技术属性】
技术研发人员：麦超勇，邱传龙，陈阳生，刘振玉，孙桂玉，张怀征，王婷婷，李荣雪，张丽敏，王清亭，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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