【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于于荧光造影剂、放射性药物及核医学，具体涉及肿瘤靶向分子探针及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤己经成为威胁人类健康和生命的罪魁祸首。因此，肿瘤的诊断以及针对肿瘤有效的治疗显得尤为重要并且迫切。众所周知，肿瘤靶向的分子影像探针是肿瘤诊断、分期及术中导航的有利的工具。其中，肿瘤特异性靶向的配体是肿瘤靶向分子探针的关键所在。目前设计筛选靶向配体的方法主要包括计算机辅助药物设计、先导化合物修饰改造、从代谢产物中发现、药物合成中间体中发现、组合化学和高通量筛选、天然化合物中分离提取、噬菌体展示库筛选以及“老药新用”。不可否认，“老药新用”是一个重要的药物发现途径，1988诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·布莱克提出，新药发现的最佳之路起始于老药。“老药”已经有确定的药代动力学信息和毒理学信息，安全性高是其最明显的特点，只需验证其对新适应症的有效性。追溯“老药新用”的发展历程，临床应用的偶然发现促成了许多成功的经典案例。詹姆斯·布莱克开发的非选择性β受体拮抗剂普萘洛尔和第一个组胺h2受体拮抗剂西咪替丁是“老药新用”的典型例子。普萘洛尔是治疗冠心病和高血压的经典药物，现被用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗；西咪替丁是治疗消化性胃溃疡的革命性药物，经证明适用于治疗慢性阻塞性肺疾病、hiv病毒感染等；《nature》指出二甲双胍与另一种“老药新用”血红素联用，可用于治疗三阴乳腺癌；又如俗称“砒霜”的三氧化二砷是一种剧毒，最新研究发现其可用于治疗急性早幼粒细胞白血病；前列腺特异性抗原(psma)抑制剂早期应用于神经学领域，近年来核素及
2、赖诺普利，为血管紧张素转换酶抑制剂，用于治疗原发性高血压及肾血管性高血压，可单独使用或与其他类的抗高血压药如利尿药合并使用。《国家基本药物目录(2018年版)》将其列入心血管系统用药的基本用药目录。
3、利用赖诺普利来制备肿瘤的靶向药物，比如将其制备成分子探针是一种行之有效的方法。现有的利用“老药”制备的肿瘤靶向分子探针只能针对某一种或者几种特定的肿瘤，不具有广谱肿瘤靶向性。
技术实现思路
1、为解决现有技术现有的利用“老药”制备的肿瘤靶向分子探针只能针对某一种或者几种特定的肿瘤，不具有广谱肿瘤靶向性的问题，为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
2、本专利技术提供了一种肿瘤靶向分子探针，所述分子探针是以赖诺普利衍生物lisinopril-哌嗪乙酸-r-nh2为原料制备的近红外荧光化合物或者放射性化合物，所述分子探针的结构如下：
3、
4、其中，r选自r1、r2、r3、r4中的任意一种，r1、r2、r3、r4的结构如下：
5、
6、m为荧光标记、金属螯合剂与金属放射性核素络合物、非金属放射性核素18f及11c中的任意一种。
7、优选地，所述荧光标记为有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物或生物发光分子中的任意一种。
8、优选地，所述荧光标记包括mpa、irdye800、cy7.5、icg、cy5.5、fd1080、ch1055中的任意一种。
9、优选地，所述金属螯合剂为联肼尼克酰胺、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、二乙基三胺五乙酸或它们的组合修饰中的任意一种。
10、优选地，所述近红外荧光化合物包括lisinopril-哌嗪乙酸-r1-mpa、lisinopril-哌嗪乙酸-r2-mpa、lisinopril-哌嗪乙酸-r3-mpa及lisinopril-哌嗪乙酸-r4-mpa；所述放射性化合物包括lisinopril-哌嗪乙酸-r1-hynic-99mtc、lisinopril-哌嗪乙酸-r2-hynic-99mtc、lisinopril-哌嗪乙酸-r3-hynic-99mtc及lisinopril-哌嗪乙酸-r4-hynic-99mtc。
11、本专利技术还提供了所述近红外荧光化合物的制备方法，包括如下步骤：
12、近红外荧光染料mpa的合成：以冰醋酸、对肼基苯磺酸、甲基异丙基酮、醋酸钠、邻二氯苯、1,3-丙磺酸内脂、n-[(3-(anilinomethylene)-2-chloro-1-cyclohexen-1-yl)methylene]-anilinemonohydrochlorid为原料反应得到中间体mpa-cl；中间体mpa-cl在三乙胺存在下于溶剂dmf中与巯基丙酸反应，反应完成后得到目标化合物即为所述近红外荧光染料mpa；
13、将得到的近红外染料mpa溶于dmf中，然后加入等摩尔量的缩合剂edci和nhs，室温反应后往溶液中加入赖诺普利衍生物lisinopril-哌嗪乙酸-r-nh2及有机碱dipea，室温反应完成后，得到lisinopril-哌嗪乙酸-r-mpa，即所述近红外荧光化合物。
14、本专利技术还提供了所述放射性化合物的制备方法，包括如下步骤：
15、双功能螯合剂hynic-nhs的合成：将6-氯烟酸和80％水合肼加入到乙醇中，将反应完成后得到的粘稠物加入到蒸馏水中，调ph＝5.3～5.7，析出固体为6-联肼烟酸；
16、6-联肼烟酸和对氨基苯甲醛加入到二甲基亚砜中，反应完成后加入到水中析出，得到的固体与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及n-羟基琥珀酰亚胺一起加入到dmso中室温反应，反应完成后加入水中析出固体，得到中间体hynic-nhs；
17、lisinopril-哌嗪乙酸-r-hynic的合成：将中间体hynic-nhs溶于dmf中，加入1.5倍摩尔量的lisinopril-哌嗪乙酸-r-nh2，然后再加入3倍摩尔量的dipea，室温反应完成后得到lisinopril-哌嗪乙酸-r-hynic；
18、lisinopril-哌嗪乙酸-r-hynic-99mtc的合成：分别取三苯基磷三间磺酸钠溶液、三甲基甘氨酸溶液、丁二酸-丁二酸钠缓冲液分别和所述lisinopril-哌嗪乙酸-r-hynic混合，然后加入na 99mtco4于100℃金属浴加热反应，待反应结束后冷却至室温，得到lisinopril-哌嗪乙酸-r-hynic-99mtc，即所述放射性化合物。
19、本专利技术还提供了所述肿瘤靶向分子探针在制备肿瘤分子成像显像剂中的应用，所述的分子成像包括在各种细胞、组织或其他活体生物成像。
20、优选地，所述显像剂为肿瘤边界精准定位或术中手术导航光学显像试剂。
21、根据权利要求8所述的应用，其特征在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述分子探针是以赖诺普利衍生物Lisinopril-哌嗪乙酸-R-NH2为原料制备的近红外荧光化合物或者放射性化合物，所述分子探针的结构如下：
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述荧光标记为有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物或生物发光分子中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述荧光标记包括MPA、IRDye800、Cy7.5、ICG、Cy5.5、FD1080、CH1055中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述金属螯合剂为联肼尼克酰胺、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、二乙基三胺五乙酸或它们的组合修饰中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述近红外荧光化合物包括Lisinopril
6.根据权利要求5所述的近红外荧光化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求5所述的放射性化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针在制备肿瘤分子成像显像剂中的应用，其特征在于，所述的分子成像包括在各种细胞、组织或其他活体生物成像。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述显像剂为肿瘤边界精准定位或术中手术导航光学显像试剂。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌。
...【技术特征摘要】
1.肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述分子探针是以赖诺普利衍生物lisinopril-哌嗪乙酸-r-nh2为原料制备的近红外荧光化合物或者放射性化合物，所述分子探针的结构如下：
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述荧光标记为有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物或生物发光分子中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述荧光标记包括mpa、irdye800、cy7.5、icg、cy5.5、fd1080、ch1055中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述金属螯合剂为联肼尼克酰胺、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、二乙基三胺五乙酸或它们的组合修饰中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向分子探针，其特征在于，所述近红外荧光化合物包括lisinopri...
【专利技术属性】
技术研发人员：涂远彪，潘荣斌，周晨驰，高敏芳，李舒欣，张欣蕊，韩平畴，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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