【技术实现步骤摘要】
蛋白激酶为由多于500种蛋白质组成的大型多基因家族，所述蛋白质在肿瘤学、神经学和免疫学的许多人类疾病的发展和治疗中起关键作用。tec激酶为由五个成员(tec(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、itk(介白素-2(il-2)-可诱导t细胞激酶；也称为emt或tsk)、rlk(静息淋巴细胞激酶；也称为txk)和bmx(x染色体上的骨髓酪氨酸激酶基因；也称为etk))组成的非受体酪氨酸激酶，并且主要表达于造血细胞中，但是在内皮细胞和干细胞中检测到bmx和tec的表达。tec激酶(itk、rlk和tec)表达于t细胞中，并且所有激酶均在t细胞受体(tcr)下游活化。btk为参与调控b细胞活化、增殖和分化的b细胞受体(bcr)信号传导的下游介质。更确切地说，btk含有结合(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(pip3)的ph结构域。pip3结合诱导btk将磷脂酶c(plcy)磷酸化，其继而将pip2水解以产生两种使蛋白激酶pkc活化的二级信使三磷酸肌醇(ip3)和二酰甘油(dag)，所述蛋白激酶pkc然后诱导另外的b细胞信号传导。使btk酶活性失效的突变导致xla综合征(x连接的无γ球蛋白血症)，其为原发性免疫缺乏。考虑到tec激酶在b细胞和t细胞中起到的关键作用，tec激酶为自身免疫性病症的感兴趣的目标。因此，本领域中存在对有效btk抑制剂的极大需求。
技术介绍
1、提供某些抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的药剂和制备并使用此类药剂的方法。
技术实现思路
1、本专利技
2、
3、或药学上可接受的盐，其中：
4、a环为含有3个独立地选自n、o和s的杂原子的5元单环杂芳基，其中所述5元单环杂芳基任选地被一个或多个r1取代；
5、q1、q2和q3各独立地选自o、n(r2)和ch-r3，其中q1、q2和q3的至少两者为c-r3；
6、w选自ch和n；
7、y选自ch和n；
8、r1在每次出现时独立地选自c1-6烷基和3至5元碳环基，其中所述c1-6烷基和3至5元碳环基任选地被一个或多个r10取代；
9、r10在每次出现时独立地选自卤基、-cn、c1-6烷基和3至5元碳环基；
10、r2选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基、4至6元单环杂环基、-cn、-c(o)r2a、-c(o)2r2a、-c(o)n(r2a)2、-s(o)2r2a和-s(o)2n(r2a)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基任选地被一个或多个r20取代；
11、r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基在每次出现时任选且独立地被一个或多个r20取代；
12、r20在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤基、-cn、-c(o)r20a、-c(o)2r20a、-c(o)n(r20a)2、-n(r20a)2、-n(r20a)c(o)r20a、-n(r20a)c(o)2r20a、-n(r20a)c(o)n(r20a)2、-n(r20a)s(o)2r20a、-or20a、-oc(o)r20a、-oc(o)n(r20a)2、-sr20a、-s(o)r20a、-s(o)2r20a、-s(o)n(r20a)2和-s(o)2n(r20a)2；
13、r20a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基；
14、r3选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤基、-cn、-c(o)r3a、-c(o)2r3a、-c(o)n(r3a)2、-n(r3a)2、-n(r3a)c(o)r3a、-n(r3a)c(o)2r3a、-n(r3a)c(o)n(r3a)2、-n(r3a)s(o)2r3a、-or3a、-oc(o)r3a、-oc(o)n(r3a)2、-sr3a、-s(o)r3a、-s(o)2r3a、-s(o)n(r3a)2和-s(o)2n(r3a)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基任选地被一个或多个r30取代；
15、r3a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基在每次出现时任选且独立地被一个或多个r30取代；
16、r30在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基、4至6元单环杂环基、卤基、-cn、-c(o)r30a、-c(o)2r30a、-c(o)n(r30a)2、-n(r30a)2、-n(r30a)c(o)r30a、-n(r30a)c(o)2r30a、-n(r30a)c(o)n(r30a)2、-n(r30a)s(o)2r30a、-or30a、-oc(o)r30a、-oc(o)n(r30a)2、-sr30a、-s(o)r30a、-s(o)2r30a、-s(o)n(r30a)2和-s(o)2n(r30a)2；
17、r30a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、4至6元单环碳环基和4至6元单环杂环基；
18、r4选自h和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选地被一个或多个卤基取代；
19、r5选自h和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选地被一个或多个卤基取代；
20、r6选自h和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选地被一个或多个卤基取代；
21、或r5和r6连同其所连接的原子一起形成含有一个或两个选自o、n和s的杂原子的环，其中所述环任选地被一个或多个r50取代；并且
22、r50为c1-6-烷基。
23、本专利技术还提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
24、在一个实施方案中，本专利技术为一种治疗受试者的对btk的抑制有反应的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25、本专利技术还包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗对btk的抑制有反应的病症的药物的用途。还提供一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗对btk的抑制有反应的病症。
26、其他特征或优势将根据对若干实施方案的以下详述以及根据随附权利要本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(i)Q1、Q2和Q3各自独立地为CH-R3；(ii)Q2为N(R2)，并且Q1和Q3各自独立地为CH-R3；(iii)Q3为N(R2)，并且Q1和Q2各自独立地为CH-R3；或者(iv)Q1为O且Q2和Q3各自独立地为CH-R3。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为CH和Y为N。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式之一表示：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑，其各自任选地被一个或两个R1取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环由下式之一表示：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.如权利要
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、卤基和-OR3a；并且R3a独立地为H或C1-3烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H或任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基；R5为H或任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基；R6为H或任选地被一至三个氟取代的C1-3烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6连同其所连接的原子一起形成含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的5至6元饱和杂环，其中所述环任选地被一个R50取代；并且R50为C1-3烷基。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为叔丁基；
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的对布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制有反应的病症的药物中的用途，其中所述病症为自身免疫性病症。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述病症为多发性硬化症。
19.化合物，其选自:
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(i)q1、q2和q3各自独立地为ch-r3；(ii)q2为n(r2)，并且q1和q3各自独立地为ch-r3；(iii)q3为n(r2)，并且q1和q2各自独立地为ch-r3；或者(iv)q1为o且q2和q3各自独立地为ch-r3。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为ch和y为n。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式之一表示：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a环选自1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑，其各自任选地被一个或两个r1取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a环由下式之一表示：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·T·霍普金斯，B·马，R·普林斯，I·马克斯，J·P·莱西卡托斯，F·郑，M·彼得森，D·B·佩兴斯，
申请(专利权)人：渤健马萨诸塞州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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