【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别地涉及抗cd73抗体及其用途。
技术介绍
1、肿瘤微环境(tumor micro-environment,tme)中存在抑制免疫细胞的物质，其会导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤。由cd73催化的将amp转化为腺苷的过程被认为是肿瘤微环境中细胞外腺苷水平升高的主要因素(stagg,j.etal.,proc.natl.acad.sci.usa.:107(2010):1547-1552)。cd73的表达由于缺氧诱导因子-1α而直接上调，这解释了在缺氧恶性肿瘤中观察到的细胞外腺苷增加。cd73还被调节性t细胞(tregs)表达并促进treg介导的免疫抑制(stagg j,etal.,cancer res.71(2011):2892-2900)。此外，cd73受转化生长因子-β(tgf-β)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、肝细胞生长因子(hgf)、白介素-6(il-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mapk)、信号转导和转录激活因子3(stat3)、白介素-2(il-2)、视黄酸、int/无翅(wnt)、上皮间质转化和p53突变的诱导。cd73在多种肿瘤类型中被过度表达，并促进肿瘤细胞的侵入、转移和粘附。cd73还与癌症中的免疫耐受性和不良预后相关。此外，cd73抑制剂在治疗由腺苷及其受体介导的其它疾病中具有潜力(y.-p.gong,et al.,expertopin.ther.pat.,28(2018):167-171)。因此cd73是研发抗癌药物中有希望的靶点。
2、目前全球多家生物制药公司已经开
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术提出了一种特异性结合cd73的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包含：cdrh1，其序列如seq id no.1所示；cdrh2，其序列如seq id no.2所示；以及cdrh3，其序列如seq id no.3所示；以及所述轻链可变区包含：cdrl1，其序列如seq id no.4所示；cdrl2，其序列如seq id no.5所示；以及cdrl3，其序列如seq id no.6所示。
2、在一些实施例中，如上所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中：重链可变区的序列如seq id no.7所示；以及轻链可变区的序列如seq id no.8所示。
3、在一些实施例中，如上所述抗体或其变体，其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自igg、igm、iga、ige或者igd中的一者或者多者；轻链恒定区选自κ或λ链。
4、在一些实施例中，其中igg系列抗体选自igg1、igg2和igg4中的一者或多者。
5、在一些实施例中，其中所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
6、在一些实施例中，其中所述抗原结合片段选自以下组：fab片段、fab’片段、f(ab)2片段、fv片段和scfv。
7、在一些实施例中，其中所述cd73选自灵长目动物cd73。
8、在一些实施例中，所述灵长目动物选自人类、食蟹猴。
9、本专利技术进一步提出了一种融合蛋白，其包含如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体。
10、本专利技术进一步提出了一种或多种分离的核酸分子，其编码如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体，或如上的融合蛋白。
11、本专利技术进一步提出了一种或多种载体，其包含如上的一种或多种分离的核酸分子。
12、本专利技术进一步提出了一种细胞，其包含如上的一种或多种分离的核酸分子或如上的一种或多种载体。
13、在一些实施例中，如上所述的细胞进一步为包含如上的一种或多种分离的核酸分子或如上的一种或多种载体的car-t或car-nk细胞。
14、本专利技术进一步提出了一种用于产生如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体或如上的融合蛋白的方法，其包括在使得如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体或如上的融合蛋白能够表达的条件下培养如上的细胞。
15、本专利技术进一步提出了一种组合物，其包含如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子、如上的一种或多种载体和/或如上的细胞，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
16、在一些实施例中，如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子、如上的一种或多种载体和/或如上的细胞在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的用途。
17、在一些实施例中，其中，所述药物为细胞治疗的药物。
18、在一些实施例中，所述癌症或肿瘤为cd73表达阳性的癌症或肿瘤。
19、在一些实施例中，其中所述癌症或肿瘤选自结直肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、血癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、前列腺癌和乳腺癌。
20、在一些实施例中，如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、或如上的融合蛋白在制备与cd73蛋白的c端结构域特异结合的试剂或药品中的用途。
21、在一些实施例中，如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、或如上的融合蛋白在制备确定样品中cd73的存在和/或量的试剂中的用途。
22、本专利技术进一步提出了一种药物组合物，其包含：如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子或者如上的一种或多种载体和/或如上的细胞。
23、本专利技术的抗cd73抗体具有高结合的亲和力；并且在可溶性蛋白水平和细胞水平都具有抑制cd73酶活的强效活性。此外，抗体的结合可诱导cd73的肿瘤细胞内化，导致细胞表面上的cd73活性进一步降低。与参比抗体相比，本专利技术抗体表现出更优的体内外抗肿瘤活性，使其成为用于治疗和诊断用途的优秀候选药物分子
24、本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及专利技术的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
25、通过引用并入本申请中所提及的所有专利、公开专利申请及非专利出版物均以全文引用的方式明确并入本文中，其并入程度如同特定地及个别地指出将每一个专利或出版物以引用的方式并入。
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1.一种特异性结合CD73的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中，
2.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中：重链可变区的序列如SEQ ID NO.7所示；以及轻链可变区的序列如SEQ ID NO.8所示。
3.根据权利要求1所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自IgG、IgM、IgA、IgE或者IgD中的一者或者多者；轻链恒定区选自κ或λ链。
4.根据权利要求3所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其中IgG系列抗体选自IgG1、IgG2和IgG4中的一者或多者。
5.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
6.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述抗原结合片段选自以下组：Fab片段、Fab’片段、F(ab)2片段、Fv片段和ScFv。
7.根据权利要求1所述的抗体、
8.根据权利要求7所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，所述灵长目动物选自人类、食蟹猴。
9.一种融合蛋白，其包含根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体。
10.一种或多种分离的核酸分子，其编码根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体，或根据权利要求9的融合蛋白。
11.一种或多种载体，其包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子。
12.一种细胞，其包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子或根据权利要求11的一种或多种载体。
13.根据权利要求12所述的细胞，其进一步为包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子或根据权利要求11的一种或多种载体的CAR-T或CAR-NK细胞。
14.一种用于产生根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体或根据权利要求9的融合蛋白的方法，其包括在使得根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体或根据权利要求9的融合蛋白能够表达的条件下培养根据权利要求12或13的细胞。
15.一种组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、根据权利要求9的融合蛋白、根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子、根据权利要求11的一种或多种载体和/或根据权利要求12或13的细胞，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、根据权利要求9的融合蛋白、根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子、根据权利要求11的一种或多种载体和/或根据权利要求12或13的细胞在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述药物为细胞治疗的药物。
18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述癌症或肿瘤为CD73表达阳性的癌症或肿瘤。
19.根据权利要求18所述的应用，其中所述癌症或肿瘤选自结直肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、血癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、前列腺癌和乳腺癌。
20.根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、或根据权利要求9的融合蛋白在制备与CD73蛋白的C端结构域特异结合的试剂或药品中的用途。
21.根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、或根据权利要求9的融合蛋白在制备确定样品中CD73的存在和/或量的试剂中的用途。
22.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、根据权利要求9的融合蛋白、根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子或者根据权利要求11的一种或多种载体和/或根据权利要求12或13的细胞。
...【技术特征摘要】
1.一种特异性结合cd73的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中，
2.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中：重链可变区的序列如seq id no.7所示；以及轻链可变区的序列如seq id no.8所示。
3.根据权利要求1所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自igg、igm、iga、ige或者igd中的一者或者多者；轻链恒定区选自κ或λ链。
4.根据权利要求3所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其中igg系列抗体选自igg1、igg2和igg4中的一者或多者。
5.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
6.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述抗原结合片段选自以下组：fab片段、fab’片段、f(ab)2片段、fv片段和scfv。
7.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述cd73选自灵长目动物cd73。
8.根据权利要求7所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，所述灵长目动物选自人类、食蟹猴。
9.一种融合蛋白，其包含根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体。
10.一种或多种分离的核酸分子，其编码根据权利要求1-8中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体，或根据权利要求9的融合蛋白。
11.一种或多种载体，其包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子。
12.一种细胞，其包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子或根据权利要求11的一种或多种载体。
13.根据权利要求12所述的细胞，其进一步为包含根据权利要求10的一种或多种分离的核酸分子或根据权利要求11的一种或多种载体的car...
【专利技术属性】
技术研发人员：殷惠军，周祥山，张苗，曹峰琦，孙乐桥，吴坤宝，谷香果，
申请(专利权)人：华润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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