【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术部分地涉及包含白介素2(il-2)或其变体的嵌合蛋白或嵌合蛋白复合物(包括基于fc的嵌合蛋白复合物)以及它们作为治疗剂的用途。相关申请的交叉引用本申请要求2021年4月16日提交的美国临时专利申请号63/175,827和2022年1月7日提交的美国临时专利申请号63/297,330的权益，所述申请的全部内容特此以引用方式整体并入。序列表与本文一起以电子方式提交的文本文件的内容以引用方式整体并入本文。序列表的计算机可读格式副本(文件名：orn-080pc_st25.txt，创建日期：2022年4月14日；文件大小：1,151,315字节)。
技术介绍
1、白介素2(il-2)是细胞因子家族的成员，每个成员都有一个四α螺旋束。il-2通过il-2受体传导信号，il-2受体是一种由两条或三条多肽链(即α链和/或β链和γ链)组成的复合物。
2、il-2已被批准用于高剂量方案的癌症治疗。用il-2治疗的说明性癌症包括肾细胞(肾)癌和黑素瘤(一种皮肤癌)。
3、il-2通过含有α(il-2rα、cd25)和/或β(...
【技术保护点】
1.一种嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物包含：
2.如权利要求1所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的IL-2信号传导剂还包含糖基化突变，其中所述突变减少或消除所述经修饰的IL-2信号传导剂的糖基化。
3.如权利要求2所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是T3取代，其中所述突变是T3A、T3F、T3H、T3L、T3V和T3Y中的一者。
4.如权利要求2所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是所述经修饰的IL-2的前3、4、5、6、7或8个残基的缺失。
5.一种嵌合蛋白或蛋白复合物，所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物包含：
2.如权利要求1所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2信号传导剂还包含糖基化突变，其中所述突变减少或消除所述经修饰的il-2信号传导剂的糖基化。
3.如权利要求2所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是t3取代，其中所述突变是t3a、t3f、t3h、t3l、t3v和t3y中的一者。
4.如权利要求2所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是所述经修饰的il-2的前3、4、5、6、7或8个残基的缺失。
5.一种嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物包含：
6.如权利要求5所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是t3取代，任选地其中所述突变是t3a、t3f、t3h、t3l、t3v和t3y中的一者。
7.如权利要求5所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述糖基化突变是所述经修饰的il-2的前3、4、5、6、7或8个残基的缺失。
8.一种嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物包含：
9.如权利要求1至8中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2包含赋予对il-2受体链的降低的亲和力的一个或多个突变。
10.如权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rαβγ表现出降低的亲和力。
11.如权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rβ、il-2rγ或它们的组合表现出降低的亲和力。
12.如权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rα、il-2rβ、il2rγ或它们的组合表现出消除的亲和力。
13.如权利要求10所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对以下表现出降低的亲和力：
14.如权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rβγ表现出降低的亲和力，任选地其中所述经修饰的il-2包含选自d20e/q126a、d20e/q126d、d20e/q126e、d20e/q126f、d20e/q126g、d20e/q126h、d20e/q126i、d20e/q126k、d20e/q126l、d20e/q126m、d20e/q126n、d20e/q126p、d20e/q126r、d20e/q126s、d20e/q126t、d20e/q126v、d20e/q126w、d20e/q126y、d20v/q126a、d20v/q126d、d20v/q126e、d20v/q126f、d20v/q126g、d20v/q126h、d20v/q126i、d20v/q126k、d20v/q126l、d20v/q126m、d20v/q126n、d20v/q126p、d20v/q126r、d20v/q126s、d20v/q126t、d20v/q126v、d20v/q126w、d20v/q126y、n88a/q126a、n88a/q126d、n88a/q126e、n88a/q126f、n88a/q126g、n88a/q126h、n88a/q126i、n88a/q126k、n88a/q126l、n88a/q126m、n88a/q126n、n88a/q126p、n88a/q126r、n88a/q126s、n88a/q126t、n88a/q126v、n88a/q126w、n88a/q126y、n88g/q126a、n88g/q126d、n88g/q126e、n88g/q126f、n88g/q126g、n88g/q126h、n88g/q126i、n88g/q126k、n88g/q126l、n88g/q126m、n88g/q126n、n88g/q126p、n88g/q126r、n88g/q126s、n88g/q126t、n88g/q126v、n88g/q126w和n88g/q126y的一个或多个突变。
15.如权利要求1至14中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述il-2信号传导剂中的所述一个或多个突变赋予降低的亲和力或生物活性，所述降低的亲和力或生物活性能够通过连接至一个或多个靶向部分而恢复。
16.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述一个或多个靶向部分是针对肿瘤细胞、内皮细胞、上皮细胞、间充质细胞、肿瘤基质或基质细胞和/或ecm。
17.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述一个或多个靶向部分是针对免疫细胞和/或器官细胞和/或组织细胞。
18.如权利要求17所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述免疫细胞选自t细胞、treg、细胞毒性t淋巴细胞、t辅助细胞、b细胞、树突状细胞、抗肿瘤巨噬细胞或肿瘤相关巨噬细胞(例如m1或m2巨噬细胞)、嗜中性粒细胞、骨髓来源的阻抑细胞、自然杀伤(nk)细胞和自然杀伤t(nkt)细胞，任选地所述免疫细胞是t细胞并且所述靶向部分靶向cd8，或者任选地其中所述免疫细胞是treg并且所述靶向部分靶向ctla4，或者任选地其中所述免疫细胞是nk细胞并且所述靶向部分是nkp46。
19.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述靶向部分包含识别结构域，所述识别结构域是全长抗体、单结构域抗体、只有重链的重组抗体(vhh)、单链抗体(scfv)、只有重链的鲨鱼抗体(vnar)、微量蛋白(例如半胱氨酸结蛋白、打结素)、darpin、抗运载蛋白、adnectin、适体、fv、fab、fab′、f(ab′)2、肽模拟分子、受体的天然配体，或合成分子。
20.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述识别结构域是单结构域抗体。
21.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述识别结构域是vhh或人源化vhh。
22.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述识别结构域在功能上调节所述目标抗原或受体。
23.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述识别结构域结合所述目标抗原或受体但不在功能上调节所述目标抗原或受体。
24.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物包含两个或更多个靶向部分。
25.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至以下靶标中的一者或多者：cd8、ctla4、cd3、cd4、dnam-1、nrp1(神经纤毛蛋白)、tnfr1、tnfr2、gitr、icos、cd20、cd70、clec9a、nkp46、pd-1、pd-l1、pd-l2、sirp1α、fap、xcr1、肌腱蛋白或ecm蛋白。
26.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，所述嵌合蛋白或蛋白复合物还包含一个或多个另外的经修饰的信号传导剂。
27.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白包含两个信号传导剂和一个靶向部分或两个靶向部分和一个信号传导剂，或者前述两种均两个。
28.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白包含三个信号传导剂或三个靶向部分，或者前述两种均三个。
29.如权利要求26所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述另外的经修饰的信号传导剂相对于未突变的信号传导剂包含一个或多个赋予对受体的降低的亲和力或活性的突变。
30.如权利要求29所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述一个或多个突变允许活性的减弱。
31.如权利要求30所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中激动或拮抗活性减弱。
32.如以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白适用于患有以下一种或多种疾病的患者：癌症、感染、免疫病症、自身免疫性疾病、心血管疾病、创伤、缺血相关疾病、神经退行性疾病和/或代谢性疾病。
33.一种重组核酸组合物，所述重组核酸组合物编码一种或多种以上权利要求中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物。
34.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求33所述的重组核酸。
35.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-32中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述癌症选自以下一项或多项：基底细胞癌；胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内赘瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤(例如卡波西肉瘤)；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，以及b细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞性(sl)nhl；中级/滤泡性nhl；中级弥漫性nhl；高级成免疫细胞性nhl；高级成淋巴细胞性nhl；高级小非核裂细胞nhl；巨大肿块性nhl；套细胞淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)；毛细胞性白血病；慢性成髓细胞性白血病；以及其他癌瘤和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(ptld)，以及与斑痣性错构瘤相关的异常血管增生；水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)；和梅格斯氏综合征。
37.权利要求1-32中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物在制造药物中的用途。
38.权利要求1-31中任一项所述的嵌合蛋白或蛋白复合物在治疗有需要的受试者的癌症或自身免疫性疾病中的用途。
39.一种基于fc的嵌合蛋白复合物，所述基于fc的嵌合蛋白复合物包含：
40.如权利要求39所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2信号传导剂还包含糖基化突变，其中所述突变减少或消除所述经修饰的il-2信号传导剂的糖基化。
41.如权利要求40所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述糖基化突变是t3取代，其中所述突变是t3a、t3f、t3h、t3l、t3v和t3y中的一者。
42.如权利要求40所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述糖基化突变是所述经修饰的il-2的前3、4、5、6、7或8个残基的缺失。
43.一种基于fc的嵌合蛋白复合物，所述基于fc的嵌合蛋白复合物包含：
44.如权利要求43所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述糖基化突变是t3取代，任选地其中所述突变是t3a、t3f、t3h、t3l、t3v和t3y中的一者。
45.如权利要求43所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述糖基化突变是所述经修饰的il-2的前3、4、5、6、7或8个残基的缺失。
46.一种基于fc的嵌合蛋白复合物，所述基于fc的嵌合蛋白复合物包含：
47.如权利要求39-46中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2包含赋予对il-2受体的降低的亲和力的一个或多个突变。
48.如权利要求39-47中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rαβγ表现出降低的亲和力。
49.如权利要求39-47中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rβ、il-2rγ或它们的组合表现出降低的亲和力。
50.如权利要求39-47中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rα、il-2rαβ、il-2rγ或它们的组合表现出消除的亲和力。
51.如权利要求48所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对以下表现出降低的亲和力：
52.如权利要求39-47中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述经修饰的il-2对il-2rβγ表现出降低的亲和力，任选地其中所述经修饰的il-2包含选自d20e/q126a、d20e/q126d、d20e/q126e、d20e/q126f、d20e/q126g、d20e/q126h、d20e/q126i、d20e/q126k、d20e/q126l、d20e/q126m、d20e/q126n、d20e/q126p、d20e/q126r、d20e/q126s、d20e/q126t、d20e/q126v、d20e/q126w、d20e/q126y、d20v/q126a、d20v/q126d、d20v/q126e、d20v/q126f、d20v/q126g、d20v/q126h、d20v/q126i、d20v/q126k、d20v/q126l、d20v/q126m、d20v/q126n、d20v/q126p、d20v/q126r、d20v/q126s、d20v/q126t、d20v/q126v、d20v/q126w、d20v/q126y、n88a/q126a、n88a/q126d、n88a/q126e、n88a/q126f、n88a/q126g、n88a/q126h、n88a/q126i、n88a/q126k、n88a/q126l、n88a/q126m、n88a/q126n、n88a/q126p、n88a/q126r、n88a/q126s、n88a/q126t、n88a/q126v、n88a/q126w、n88a/q126y、n88g/q126a、n88g/q126d、n88g/q126e、n88g/q126f、n88g/q126g、n88g/q126h、n88g/q126i、n88g/q126k、n88g/q126l、n88g/q126m、n88g/q126n、n88g/q126p、n88g/q126r、n88g/q126s、n88g/q126t、n88g/q126v、n88g/q126w和n88g/q126y的一个或多个突变。
53.如权利要求39-52中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述il-2信号传导剂中的所述一个或多个突变赋予降低的亲和力或生物活性，所述降低的亲和力或生物活性能够通过连接至一个或多个靶向部分或在包含于所述基于fc的嵌合蛋白复合物中后而恢复。
54.如权利要求39-53中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述一个或多个靶向部分是针对肿瘤细胞、内皮细胞、上皮细胞、间充质细胞、肿瘤基质或基质细胞和/或ecm。
55.如权利要求39-54中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述一个或多个靶向部分是针对免疫细胞和/或器官细胞和/或组织细胞。
56.如权利要求55所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述免疫细胞选自t细胞、b细胞、树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、红细胞、骨髓细胞、骨髓来源的阻抑细胞、nkt细胞和nk细胞或其衍生物，任选地其中所述免疫细胞是t细胞并且所述靶向部分靶向cd8，或者任选地其中所述免疫细胞是treg并且所述靶向部分靶向ctla4，或者任选地其中所述免疫细胞是nk细胞并且所述靶向部分是nkp46。
57.如权利要求39-56中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分包含识别结构域，所述识别结构域是全长抗体、单结构域抗体、只有重链的重组抗体(vhh)、单链抗体(scfv)、只有重链的鲨鱼抗体(vnar)、微量蛋白(例如半胱氨酸结蛋白、打结素)、darpin、抗运载蛋白、adnectin、适体、fv、fab、fab′、f(ab′)2、肽模拟分子、受体的天然配体，或合成分子。
58.如权利要求39-57中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述识别结构域是单结构域抗体。
59.如权利要求39-58中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述识别结构域是vhh或人源化vhh。
60.如权利要求39-59中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述识别结构域在功能上调节所述目标抗原或受体。
61.如权利要求39-60中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述识别结构域结合所述目标抗原或受体但不在功能上调节所述目标抗原或受体。
62.如权利要求39-61中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，所述基于fc的嵌合蛋白复合物包含两个或更多个靶向部分。
63.如权利要求39-62中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述靶向部分结合至以下靶标中的一者或多者：cd8、ctla4、cd3、cd4、dnam-1、nrp1(神经纤毛蛋白)、tnfr1、tnfr2、gitr、icos、cd20、cd70、clec9a、nkp46、pd-1、pd-l1、pd-l2、sirp1α、fap、xcr1、肌腱蛋白或ecm蛋白。
64.如权利要求39-63中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，所述基于fc的嵌合蛋白复合物还包含一个或多个另外的经修饰的信号传导剂。
65.如权利要求39-64中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白包含两个信号传导剂或两个靶向部分，或者前述两种均两个。
66.如权利要求39-65中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白包含三个信号传导剂或三个靶向部分，或者前述两种均三个。
67.如权利要求64所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述另外的经修饰的信号传导剂相对于未突变的信号传导剂包含一个或多个赋予对受体的降低的亲和力或活性的突变。
68.如权利要求67所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述一个或多个突变允许活性的减弱。
69.如权利要求68所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中激动或拮抗活性减弱。
70.如权利要求39-69中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述嵌合蛋白适用于患有以下一种或多种疾病的患者：癌症、感染、免疫病症、自身免疫性疾病、心血管疾病、创伤、缺血相关疾病、神经退行性疾病和/或代谢性疾病。
71.一种重组核酸组合物，所述重组核酸组合物编码一种或多种权利要求39-70中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物或其组成多肽。
72.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求71所述的重组核酸。
73.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括：(i)向有需要的患者施用有效量的权利要求39-69中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物；ii)向有需要的患者施用有效量的权利要求71所述的重组核酸；或iii)向有需要的患者施用有效量的权利要求72所述的宿主细胞。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述癌症选自以下一项或多项：基底细胞癌；胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内赘瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤(例如卡波西肉瘤)；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，以及b细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞性(sl)nhl；中级/滤泡性nhl；中级弥漫性nhl；高级成免疫细胞性nhl；高级成淋巴细胞性nhl；高级小非核裂细胞nhl；巨大肿块性nhl；套细胞淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)；毛细胞性白血病；慢性成髓细胞性白血病；以及其他癌瘤和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(ptld)，以及与斑痣性错构瘤相关的异常血管增生；水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)；和梅格斯氏综合征。
75.权利要求39-70中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物在制造药物中的用途。
76.权利要求39-69中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物在治疗有需要的受试者的癌症或自身免疫性疾病中的用途。
77.如权利要求39-70中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述fc结构域来自igg、iga、igd、igm或ige。
78.如权利要求77所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述igg选自igg1、igg2、igg3或igg4。
79.如权利要求39-70中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述fc结构域来自人igg、iga、igd、igm或ige。
80.如权利要求79所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述人igg选自人igg1、igg2、igg3或igg4。
81.如权利要求39-70和77-80中任一项所述的基于fc的嵌合蛋白复合物，其中所述fc链配对通过离子配对和/或...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·克雷，E·德普拉，L·扎贝奥，A·考威尔，
申请(专利权)人：奥里尼斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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